引湿性是什么意思

引湿性的意思介绍如下：

药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。供试品为符合药品质量标准的固体原料药，试验结果可作为选择适宜的药品包装和贮存条件的参考。

具体试验方法如下：

1取干燥的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm，高为15mm），于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器（下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液）或人工气候箱（设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80%±2%）内，精密称定重量（m1）。

2取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量（m2）。

3将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h。

4盖好称量瓶盖子，精密称定重量（m3）。

增重百分率=（m3-m2）/（m2-m1）×100%。

5引湿性特征描述与引湿性增重的界定。

潮解：吸收足量水分形成液体。

极具引湿性：引湿增重不小于15% 。

有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%。

略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于02% 。

无或几乎无引湿性：引湿增重小于02%。

　　2、冲剂及颗粒剂的防潮方式：这一类药品是将药物的细粉或提取物，加入糖粉等辅料制成的干燥颗粒状(或块状)的内服制剂，如常用的板蓝根冲剂、斯耐普-D颗粒剂等。此类药物在潮湿环境中极易潮解、结块，尤其是泡腾型颗粒剂应特别避免受潮。

　　3、泡腾片剂的防潮方式：泡腾片是临用前置于适量水中，迅速崩解溶化后使用，如维生素C泡腾片等。这种剂型在制作中，添加了助溶成分，这类成分遇水即产生气体，导致泡腾片膨胀、变形、破裂，因此极易潮解变质，应保持干燥。

　　4、散剂的防潮方式：散剂是一种(或多种)药物均匀混合制成的粉末状制剂，如常见的冰硼散、痱子粉、达克宁散剂等。由于散剂的表面积比一般药物大，故吸湿性较显著。这类药品受潮后会发生变色、结块、药效降低以及微生物滋生等变化，所以防湿是保证散剂质量的重要措施。

　　5、因此药品使用后，应尽量还原原包装，将药品置于密闭状态。家庭中应尽量使用加盖玻璃瓶或密封的塑料盒贮存。

　　关注生活中的小细节，我们会发现，生活，其实可以过得很简单，很快乐，而在这些小问题上，您又关注多少了从今天开始关注，你的生活将会从明天开始得到改善。

化学药物稳定性研究技术指导原则 H G P H 6 -1 指导原则编号：

化学药物稳定性研究技术指导原则

（第二稿）

二○○四年三月十九日�2�2目 录

一、概述

二、稳定性研究设计的考虑要素

（一）样品的批次和规模

（二）包装及放置条件

（三）考察时间点

（四）考察项目

（五）显著变化

（六）分析方法

三、稳定性研究的试验方法

（一）影响因素试验

11 高温试验

12 高湿试验

13 光照试验

（二）加速试验

（三）长期试验

（四）药品上市后的稳定性研究

四、稳定性研究结果的评价

（一）贮存条件的确定

（二）包装材料/容器的确定

（三）有效期的确定

五、名词解释

六、参考文献

七、起草说明

八、著者

- 1 -�2�2九、附录

（一）国际气候带

（二）对半通透性容器的一些考虑

（三）稳定性研究报告的一般内容

- 2 -�2�2一、概述

药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和

微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、

光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品

的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药

的安全性和临床疗效。

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量

研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿

药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床

研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。

本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具

体分析的原则。

二、稳定性研究设计的考虑要素

稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化

性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。

（一）样品的批次和规模

一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试

验采用三批样品进行。

稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产

条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规

模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。

稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所

要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000 个制剂单位左右。

大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各

- 3 -�2�2项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情

况而定。

（二）包装及放置条件

稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些

放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇

到的环境因素。

原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所

用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果

基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市

包装一致。

稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环

境参数进行控制和监测。

（三）考察时间点

由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此

研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。

考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价

的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，

中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境

因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。

（四）考察项目

稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可

能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地

反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵

敏反映药品稳定性的指标。

一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个

- 4 -�2�2方面。具体品种的考察项目设置应结合药品的特性进行。

（五）显著变化

稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。一般来说，

原料药的“显著变化”应包括：

1 、性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶

型、水分等变化超出标准规定。

2 、含量测定超出标准规定。

3 、有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。

4 、结晶水发生变化。

一般来说，药物制剂的“显著变化”包括：

1 、含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学

检测过程的效价指标。

2 、药品的任何一个降解产物超出标准规定。

3 、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分

离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。

4 、pH 值超出标准规定；

5 、制剂溶出度或释放度超出标准规定。

（六）分析方法

评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的

要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。

三、稳定性研究的试验方法

根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素

试验、加速试验、长期试验等。

（一）影响因素试验

- 5 -�2�2影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性

的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和

容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试

验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供

依据。

影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药

供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，

疏松原料药摊成≤10mm 厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采

用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如

试验结果不明确，应加试两个批号的样品。

对于某些制剂，如软膏、注射液，应提供低温条件下的试验数

据（如注射剂的冻融试验），以确保在低温条件下的稳定性。对于需

要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用粉针剂、溶液片剂等，还应

考察临床使用条件下的稳定性。

11 高温试验

供试品置密封洁净容器中，在60 ℃条件下放置10 天，于第5 天

和第10 天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化（如制剂含

量下降5%），则在40 ℃下同法进行试验。如60 ℃无显著变化，则不

必进行40 ℃试验。

12 高湿试验

供试品置恒湿密闭容器中，于25 ℃、RH90％±5％条件下放置

10 天，在第5 天和第10 天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。

若吸湿增重5%以上，则应在25 ℃、RH75 ±5％下同法进行试验；若吸

湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根

- 6 -�2�2据不同的湿度要求，选择NaCl 饱和溶液（155-60 ℃，RH75％±1％）

或KNO3 饱和溶液（25 ℃，RH925％）。

13 光照试验

供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照

度4500Lx ±500Lx 条件下放置10 天，在第5 天和第10 天取样检测。

以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要

时可以设计试验，探讨pH 值、氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的

影响。

（二）加速试验

加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中

药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存

过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初

步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。

加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试

验放置温度至少高15 ℃的条件下进行。一般可选择40 ℃±2 ℃、RH75

％±5％条件下，进行6 个月试验。在试验期间第0 、1 、2 、3 、6 个

月末取样检测考察指标。如在6 个月内供试品经检测不符合质量标准

要求或发生显著变化，则应在中间条件30 ℃±2 ℃、RH65％±5％同

法进行6 个月试验。

对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混

悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半

通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC 软袋装注射液、塑料

瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40 ℃±2 ℃、RH20％±5％的

条件下进行。

乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾

- 7 -�2�2剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65％±5％

的条件进行试验。

对温度敏感药物（需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存）的加速试验可在

25 ℃±2 ℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不

进行加速试验。

（三）长期试验

长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药

品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性

特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

取三批样品在25 ℃±2 ℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时

间点在第一年一般为每3 个月末一次，第二年每6 个月末一次，以后

每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6 ℃±2 ℃条件下进行

试验，取样时间同上。

（四）药品上市后的稳定性研究

药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能够完全代表实

际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产

品进行的稳定性考察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。

在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行

长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行

的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。

药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、

处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研

究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料

进行对比，以评价变更的合理性。

- 8 -�2�2四、稳定性研究结果的评价

药品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验，如影响因素

试验、加速试验、长期试验中得到的药品稳定性信息进行系统的分析

和结果判断。

（一）贮存条件的确定

新药注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结

果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定

的贮存条件应按照规范术语描述。

（二）包装材料/容器的确定

一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结

合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装

材料和容器的合理性。

（三）有效期的确定

药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的

统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。

由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得

出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有

效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化

很小，表明药品是很稳定的，则可以不做统计分析。

- 9 -�2�2五、名词解释

有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的储存条件下

放置，药品的质量仍符合注册质量标准。

批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量

的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。

上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。

七、起草说明

（一）背景资料

稳定性研究是药品的质量可控性研究的主要内容之一，在药品

的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。近年来美国、欧洲等国

家和地区以及ICH 等国际组织先后颁布了药品的稳定性研究一系列指

导性文件，并动态更新。我国曾于1993 年颁布了相关指导原则，并在

2000 版药典附录中收载了有关指导原则。为顺应我国药品研究水平不

断发展的要求和加入WTO 后在药品监督管理和技术要求方面与国际接

轨的形势，对药品稳定性研究的技术指导原则进行了重新起草。

本指导原则的适用范围为化学药品的原料药及其制剂。本文中涉

及的各种稳定性研究的试验条件、方法及评价等内容是对药物稳定性

研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情况。注册申请单位可

以在有合理依据的前提下，根据药品的特性设计试验。

由于药品研究的系统性，本指导原则与质量标准建立的规范化构

成、杂质研究等其他指导原则之间存在着内在的科学联系，在应用中

- 11 -�2�2应互相参照，统一理解。

（二）本指导原则内容设置的考虑

首先阐明稳定性研究的目的和意义，然后从试验设计的角度来分

析研究中需要关注的主要问题，接下来叙述各项试验内容的具体要

求，之后讨论稳定性研究所得到数据的评价。在其后对补充申请中的

有关稳定性数据的一般思路和要求进行阐述。

1 、概述部分：介绍稳定性研究的目的和基本研究内容，分析稳

定性研究的特点。通过对研究目的较为系统的阐述，引导研究者从根

本的研究目的入手，根据药品特性，科学地设计试验。

2 、稳定性研究的设计：围绕着稳定性研究中的几个主要方面，

阐述样品规模、取样时间、检测项目等一般性的要求。其中样品规模

的合理要求各方面尚存在不同意见，在重庆会议上反映的主要问题为

执行中的可操作性，讨论中提到分阶段要求的思路，考虑到此问题涉

及面较广，有待进一步讨论和协调。目前正文中仍与中国药典一致。

3 、研究的试验内容：对影响因素试验、加速试验和长期试验中

涉及的具体试验要求进行了阐述。考虑到成熟性和适用性，主要依据

中国药典制定。增加了药品上市后的稳定性研究。

4 、研究结果的评价：围绕研究的目的，如确定包装材料、贮存

条件和制定有效期展开。在仍强调有效期的最终确定以长期试验结果

为依据的前提下，对新药和已有国家标准药品的有效期确定，以认知

基础程度不同为基础，进行了适当区分。

5 、关于补充申请：对补充申请中涉及到需要申报稳定性研究资

料的一些内容，提出了一般性的资料要求。由于补充申请的种类很多，

更多的内容要求有待进一步的讨论和修订。

6 、关于附录：在附录中，对现阶段稳定性研究中的几个问题进

- 12 -�2�2行了阐述。考虑到仍处于探讨阶段，且内容较多较新，展开叙述需要

较大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附录的方式加以阐述。

（三）需要说明的有关问题

本文在起草和修订过程中，以我国现有指导原则为基础，对美国

FDA 和欧盟EMEA 以及ICH 的有关指导原则进行了研究。课题研究组

于2003 年10 月在重庆召开会议，与会代表就样品规模等现存的主要

问题进行了讨论，提出了稳定性研究存在阶段性，在注册中也应有相

应体现的观点。经过会商，本文中的有关要求与中国药典保持一致，

维持现有技术要求的一致性和延续性。

对于补充申请的稳定性要求，FDA 的指导原则中有较为详细的阐

述，本文在起草阶段曾考虑增加该部分内容并进行了初步的讨论，但

考虑到我国现阶段的研发水平，暂未订入指导原则。

八、著者

药物稳定性研究技术指导原则课题研究组

九、附录

（一）国际气候带

稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。国

际气候带将全球分为I 、II 、III 、IV 四个气候带，具体条件见下表：

计算数据 推算数据

气候带

温度

①

MKT

②

湿度 温度 湿度

I 温带 200 200 42 21 45

II 地中海气候，亚热带 216 220 52 25 60

III 干热带 264 279 35 30 25

IV 湿热带 267 274 76 30 70

①记录温度；②平均热力学温度

- 13 -�2�2温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、

西欧（葡萄牙-希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、

加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。

在这四种气候带中，对于药品的质量保证而言，条件最苛刻的

第四种气候带，即高温又高湿的环境。中国总体来说属于亚热带，推

荐长期试验采用温度湿度条件为：25 ℃±2 ℃，60%RH ±10%RH，与ICH

所采用的条件基本一致。

（二）对半通透性容器的一些考虑

对于包装在半通透性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品

除了对其常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行

评价。此类药品应能耐受低湿度环境。其加速试验应在较低的相对湿

度下进行，推荐的试验条件如下：

加速：40 ℃±2 ℃/20%RH ±5%

中等：30 ℃±2 ℃/40%RH ±5%

长期：25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%

如果长期试验在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%条件下进行，并且在加速

试验的6 个月中发生了除水分减失以外的显著变化，应进行中等条件

下的附加试验。

对于包装在半通透性容器包装内的药物产品在经过25 ℃/40%RH

条件下平衡放置3 个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是

显著变化。

（三）稳定性研究报告的一般内容

注册申请资料中研究数据的完整、可靠，资料整理的规范、清晰，

对于保证研究质量很有帮助。一般地，稳定性研究部分的申报资料应

包括以下内容：

- 14 -�2�21 、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来

源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次

药品的批产量。

2 、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器

的开放/封闭、直立/颠倒放置、容器中干燥剂的使用等。应明确包装

/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。

3 、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。

4 、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，

一般应以表格的方式提交。

5 、检测的结果应如实申报数据，不宜采用“符合要求”等表述。

检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等，

并给出其与开始时间检测得到的检测结果的百分比。如果在某个时间

点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其方差。

6 、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。

在我们的养殖生产中，经常会使用到兽药，我们在养殖场应该常被基础兽药，同时我们要对药物进行妥善保存，保证药物的质量，那么影响药物质量的因素有哪些呢？

引起药物变质的因素主要包括空气、温度、湿度、光照、霉菌、储藏时间等。此外，药物的生产工艺、包装所用的容器及包装方法等，也对药品的质量有很大的影响。

（1）空气

空气中的氧或其他物质释放出的氧，易使药物氧化，引起药物变质。如硫酸亚铁氧化变成硫酸铁；漂白粉在有湿气存在的条件下，可吸收二氧化碳，慢慢放出氯而使效力降低。磺胺类和苯巴比妥类药物的钠盐碳酸化后，难溶于水。

（2）光线

日光中的紫外线可使许多药物发生变色、氧化、还原和分解等化学反应，这叫光化反应。如硝酸银、甘汞等光滑后，被还原析出深棕色有毒的金属银和汞，颜色变深，毒性增大；肾上腺素受光影响可渐变红色；双氧水氧化后，生成氧和水；麻醉乙醚遇光后，加速氧化产生有毒的过氧化物。

（3）温度

温度过高会使药物的挥发速度加快，促进氧化、分解等化学反应而加速药品变质、变形、减量、爆炸等。例如，血清、疫苗在高温下存放容易失效，需低温冷藏；栓剂、油膏易变形；薄荷油、乙醚、无水乙醇、氯仿等减量；过氧化物加速分解易引起爆炸。相反，温度过低会使一些药品发生冻结（水针和水剂）、分层（乳剂和胶体溶液）、析出结晶（葡萄糖酸钙）、聚合等。例如，甲醛在9℃以下生成聚合甲醛而析出白色沉淀。

（4）湿度 

湿度对药品保管影响很大。湿度过大，有些药品吸湿而发生潮解、液化、变形、发霉。例如，阿司匹林、青霉素等吸收水分而分解；水合氯醛、溴化钠可以逐渐液化；胃蛋白酶发生结块；胶囊剂发生软化粘连等；硫酸铜、结晶硫酸钠、硫酸锌、硫酸阿托品等在干燥空气中风化（失去结晶水）。

（5）储藏时间

药物不宜储藏过久。有些药品因理化性质不稳定易受外界因素影响，储藏一段时间后，会使含量下降或毒性增加。抗生素、生物制品和某些化学药品均规定了有效期，超过有效期的药品必须按规定加以处理，不得使用。

以上就是基本的影响药物质量的因素，我们要多加注意，保证药物的在质量，减少药物的损失，降低我们的生产成本。

☆ ☆☆考点1：概述

　药物制剂的基本要求是安全、有效、质量可控，所以如果药物制剂在制备和贮存期间的稳定性较差，就难以保证用药后的安全性和有效性。

　药物制剂稳定性主要包括化学和物理两个方面。化学稳定性变化是指由于药物发生水解、氧化等化学变化，造成药物含量（或效价）下降，或产生有毒（或 有副作用）的降解产物和色泽改变等。物理稳定性变化是指药物制剂的物理性质发生改变，如混悬剂的结晶生长和结块结饼，乳剂的分层和破裂，片剂的崩解度和溶 出速度变差等。

　☆ ☆☆☆☆考点2：制剂中药物的化学降解途径

　药物由于化学结构不同，降解反应途径也不一样，水解和氧化是药物降解的两个最主要的途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应在某些药物中也有发生。有时一种药物也可能同时产生两种或两种以上的降解反应。

　1水解

　水解是药物降解的主要途径，属于这类的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。

　（1）酯类药物。含有酯键药物的水溶液，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。

　盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。

　与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，易发生水解反应。

　（2）酰胺类药物。酰胺类药物水解后生成胺与酸。属于这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等，此外利多卡因、对乙酰氨基酚等也属于此类药物。

　2氧化

　氧化也是药物降解的主要途径。药物的氧化过程与药物化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价 损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量甚至成为废品。

　（1）酚类药物。这类药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物也为黑色素。

　（2）烯醇类药物。维生素C（抗坏血酸）是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较复杂。

　（3）其他类药物。芳胺类（如磺胺嘧啶钠），吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等，这些药物都易氧化，有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。

　3其他反应

　（1）异构化。异构化一般分为光学异构化和几何异构化，会使药物降低甚至失去生理活性。

　（2）聚合。聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的过程。

　（3）脱羧。在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧，也属于此类反应。

　☆ ☆☆☆☆考点3：影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

　1处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

　在液体药物制剂中，溶液的pH、缓冲剂（广义酸碱催化）、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等都可能影响主药的稳定性。

　（1）pH值的影响。许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。pH值很低时，主要是酸催化，pH值较高时，主要是碱催化。

　（2）广义酸碱催化的影响。按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。有些药物也可被广 义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐 及其相应的酸均为广义酸碱，对某些药物的水解有催化作用。医学教育网

　（3）溶剂的影响。对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。

　lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε

　式中，k为反应速度常数；ε为溶剂介电常数；k∞为ε趋向。∞时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。如果ZAZB同号，如OH -催化水解苯巴经妥阴离子，则ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘相反，若ZAZB异号，如专属碱对带正电荷的药物的催化，则采取介电常数低的溶剂，就不 能达到稳定药物制剂的目的。

　（4）离子强度的影响。对于水解的药物，离子强度对降解速度是否影响，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。

　式中，k为降解反应速度常数，k0为溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数，μ为离子强度，ZAZB是溶液中药物和离子所带的电荷。

　式中，ZAZB同号，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加。ZAZB异号，如药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低。如药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。

　（5）表面活性剂的影响。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，但应注意，有时表面活性剂也会加快药物的降解，如吐温80可使维生素D稳定下降。

　（6）处方中辅料的影响。如用聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。

　2环境因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

　（1）温度的影响。一般说来，温度升高，反应速度加快。Arrhenius提出了如下方程：

　k=Ae-E/RT

　式中，k是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。

　（2）光线的影响。如浓度为2%的强效速效降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，但对光极为敏感，可采取避光措施增强药物的鉴定性。

　（3）空气（氧）的影响。一般在溶液中和容器空间内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气），以置换排除其中的氧，也可采取真空包装。

　另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中。

　（4）金属离子的影响。要避免金属离子的影响，应使用纯度较高的原辅料，操作过程不要使用金属器具，同时还可加入金属螯合剂如依地酸二钠（常用量为0005%～005%）或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。

　（5）湿度和水分的影响。主要针对固体药物制剂。

　（6）包装材料的影响。有透气性、透湿性、吸着性。

　3药物制剂稳定化的其他方法

　（1）改进剂型与生产工艺。凡在水溶液中不稳定的药物，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉针剂等固体剂型可提高其稳定性。供注射的做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。

　（2）制成微囊或包合物。某些药物制成微囊后可增加药物的稳定性，如维生素A、维生素C、硫酸亚铁制成微囊后，稳定性都较原药提高。包合物也可增加药物的稳定性，如苯佐卡因制成β环糊精包合物后，提高了稳定性。

　（3）采用直接压片或包衣工艺。一些对湿热不稳定的药物，可采用直接压片或干法制粒压片等工艺。包衣也是解决片剂稳定性的常规方法之一。

　（4）制成难溶性盐（酯）。将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。一般药物的水溶性越低，稳定性越好。

　☆ ☆☆☆考点4：药物稳定性的试验方法

　1稳定性试验的目的

　考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。

　2稳定性试验的基本要求

　（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批供试品进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；

　（2）供试品应是一定规模生产的样品，原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致，制剂的处方与生产工艺应与大生产一致；

　（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；

　（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；

　（5）要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

　3稳定性试验

　（1）影响因素试验（强化试验）。是在比加速试验更为剧烈的条件下进行的试验。①高温试验。供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5、10天取样按稳定性重点考察项目检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降 5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。②高湿度试验。供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度 75%±5%及90%±5%条件下放置10天，于第5、10天取样，若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验。③强光照射试 验。供试品开口放置在光照仪器内，于照度为4500±500k的条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品 的外观变化。

　（2）加速试验。加速试验在超常条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。原料药和制剂 均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。试验期间每一个月取样1次，按稳定性重点考 察项目检测，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30±2℃、相对湿度60%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为 6个月。

　（3）长期试验。长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品3 批，按市售包装，在温度25±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样1次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察 项目检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测，将结果与0月比较以确定药品的有效期。

　（4）经典恒温法。上面的三种试验方法主要用于新药申请，在实际研究工作中，也常采用经典恒温法，特别对于药物水溶液型制剂，预测结果有一定的参考价值。

　经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式：K=e-K/RT