儿时的回忆（七）副标题：老子名叫含谷生，割肉不用称来称！

1959年搬进新家后，过完年就进人六十年代了。

六十年代是清贫的年代、饥饿的年代、天翻地覆的年代、但是也不乏幸福的时光。

在黄家龙门最幸福的时光之一就是每天听徐伯伯讲故事。

那时候县城里还没有电灯，当然也更没有路灯了。

每天吃过晚饭后，全院子的人都会不约而同地聚集到徐伯伯家里听他讲“圣语”——都是讲劝人积德积善、因果报应的故事。

我当时的任务就是在开始讲故事之前去把龙门的两道大门关好，免得其他人进来打扰我们听故事。

这一天傍晚，我们又聚在徐伯伯家里，徐伯伯见大家到齐了，于是咪上双眼，让故事情节在脑海里面浮现，语调随着故事情节有轻重缓急、缓缓而谈：

话说明朝年间，巴县府新来了个县官叫陈正，他刚一上任，就带着随从到各地寻访，那时，正是腊月寒冬，突然一阵大风，刮跑了县官的帽子。县官命随从去追帽子。随从追着帽子跑过去，跑了很远，只见帽子落在一座坟上，坟上长着一根谷子。

随从捡到帽子回去禀告陈正，陈正一听觉得奇怪，就去坟头上查看。问：“这坟是谁家的？”师爷回答：“这是李家秀才的儿子李进的坟。”

县官道：“怪事！腊月间还生稻谷？”师爷说：“老爷刚来本县，有所不知，这人已葬三年了，坟上年年都要生出一根稻谷来。”

县官越发觉得惊奇，啊了一声：“有这种怪事！”师爷说：“唉，这案子整整三年了，现在还没法了结。”县官问：“什么案子！”师爷就把事情的经过说了出来。

当地有个姓李的秀才考举人，多次都考不中，只好去做买卖，他的儿子李进，从小聪明好学，二十岁时，一表人才，与莫家女子订了婚。

这莫家女子名叫莫秀英，年方十七，十分美貌，家住江北隆兴场。她大哥莫少华和老汉一起，开了一家餐馆，生意兴旺，日子过得不错。

三年前的腊月十六，是李莫两家选定的吉日，莫少华送他妹妹秀英到李家成亲，李家大办酒席，许多亲戚前来祝贺。莫少华那天多喝了几杯，便在新房楼下一间屋里睡着了。三更过后，他迷迷糊糊醒来。突然，楼上传来莫秀英的尖叫声，他急忙从床上翻起来跑上楼去，闯进新房。

房里没有亮光，看不清楚。莫少华问：“妹妹，你怎么了？”问了几声都没有人回答，他就伸手到床上去摸，没想到这一摸，竟摸到了一个湿糊糊的人头，再低头仔细一看，是个死人脑袋，他满手是血，吓得话都说不出来。这时，李家的人打着灯笼火把赶上楼来，看见莫少华两手鲜血，床前还有一把明晃晃的杀猪刀，莫秀英晕倒在床上。他们正要弄莫少华到衙门去见官，莫秀英突然醒了过来，拉住莫少华的衣服不放，哭着说：“哥哥，你和李进无冤无仇，为啥要杀他？”

李家的人把莫少华扭送到县衙，前任县官多次拷打审问，莫少华只喊冤枉，至死不招，只得把他关进死牢里。

陈县令听师爷这样一说，便道：“此案定有冤情，非查清不可！”他当即叫师爷喊来几个乡民，扒开坟墓，撬开棺木。原来，这根谷子是从死人口中生长出来的！县官把这根谷子拿回县衙，鸣鼓升堂。差人把莫少华带到大堂跪下，县官问：“你就是莫少华么？”莫少华答道：“小人便是。”县官又问：“你为何杀死你妹夫李进？”莫少华说：“小人实在冤枉，望老爷明断。”县官又说：“李进为何而死，当时你在干些什么？与本官细细讲来。”莫少华把事情的经过讲了一遍，县官仔细打量了他一番，看他斯斯文文，忠厚善良，面色无一丝杀气，就叫人将他带下堂去。

这天夜里，陈正躺在床上翻来覆去睡不着，他想：死者嘴里有根谷子生长出来，含谷而生，莫非凶手就叫含谷生？他猛然一惊，这一定是死者在阴间的暗示。现在，首先找到叫含谷生这个名字的人再说。

第二天，县官叫来差班王小二和李贵查遍了整个巴县，连涪陵，南川都查访了，还是没有找到“含谷生”的影子。眼看期限只有三天了，他两人正走到江北石船场，已是精疲力尽。李贵说道：“王二哥，看来我们只有挨板子了！”王小二说：“有什么办法，只好听天由命了。”李贵叹气道：“倒不如我们现在割两斤肉，买两斤酒，你我兄弟好好地痛快痛快！”王小二说：“好吧，我也正有这个想法。”

两人走到肉店门口，喊道：“师傅，割肉。”屠夫问：“二位客官割多少？”王小二说：“只要两斤。”那屠夫说了一声“好”，就顺手割下一块肉递给王小二。李贵问道：“师傅，你卖肉不用秤，怎么知道多重？”屠夫大笑，说道：“老子名叫含谷生，割肉不用称来称！你刚才说割两斤，我割的就是两斤，你若不信，拿去称一下吧。”说完，得意洋洋地往侧边的椅子上一坐。

小二和李贵一听到含谷生这个名字，喜上心头，李贵笑着问：“真的不多不少？”屠夫满有把握地回答：“那当然！”王小二轻声对李贵说：“喂，老弟，听见了吗？他叫含谷生！”李贵说：“听见了，看我眼色行事，动作要快！”接着，对屠夫大声说：“我现在就称，若是不多不少，给你双倍价钱。”屠夫大喜道：“一言为定！”王小二和李贵走进肉店，把肉一称刚好两斤，不多不少，那含谷生走近秤，用眼睛一瞟，说：“双倍价钱，拿来！”李贵向王小二递了个眼色，王小二一边口头答应：“好，马上给。”一边装作从怀里取钱。突然，啦的一声，一条铁链飞出，正套在含谷生接钱的双手腕上，这时，李贵抓起杀猪刀大喝道：“不许动！”含谷生一惊，双手已被王小二的铁链缠了好几圈，李贵则用杀猪刀在他面前晃了晃说：“好个含谷生！让我们找到好苦啊，我们险些为你丢了脑袋！”那含谷生看无法脱身，急忙求饶，装出笑脸说：“客观，刚才有所得罪，有话好说，有话好说……”李贵说：“现在，你要规规矩矩地跟我们去县衙，如果想趁机逃窜，谨防这把杀猪刀也会杀人！”含谷生心里早已虚了几分，只好答道：“小人不敢，小人不敢。”

王小二和李贵把含谷生押回县衙，陈县令立即升堂，含谷生跪在堂前，陈县令仔细一看，这含谷生身材高大，斜眉吊眼，满脸横肉，一股杀气，便把惊堂木使劲一拍喝道：“胆大屠夫，你就是含谷生？”屠夫回答：“小人便是。”陈县令又大声喝问：“捕至县衙，你可知罪？”

含谷生回答：“小人一向以杀猪卖肉为业，实在不知犯了何罪？”陈县令大怒：“好个杀猪卖肉为业！本县问你，三年前为何将李进杀死？赶快从实招来！”屠夫先是一惊，接着镇静下来说道：“小人从不认识哪个李进，实在冤枉。”

陈县令见他不肯招认，命左右用刑，把屠夫打了四十大板，不料，这屠夫背量不小，哼都没哼一声，不管怎样追问，他就是不招，奈他不过，陈县令只好退堂。

退堂后，陈县令想：李进难道真的不是他所杀？不，这屠夫在堂上神色可疑，只是背量大才死不招认。师爷对县官说：“老爷，这案子恐怕一时难以审清。”县官说：“我想，用计审他才肯招认。”师爷问：“用什么计？”县官说：“我正在想。”师爷叹道：“做个包青天不容易啊！”“包青天！”县官喜道。师爷说：“是呀，包青天日管阳来夜管阴，什么奇案到了他手里都能审清。”县官猛一拍掌说道：“好，有了！”师爷忙问：“什么计？”县官一讲，师爷拍手称妙，县官叫他立刻去安排。

这天夜里，屠夫躺在牢房里，想起杀人的事，越想越胆颤心惊，三更过后，他才迷迷糊糊入睡。刚一入睡，就看见屋外有一个血淋淋的人头，朝着他大笑大哭，忽然又变成青面獠牙，张开血盆大口向他走来，他吓得缩在墙角，冷汗浸透了衣衫……这时候，牢门开了，一个幽灵披头散发，怪声怪气地说：“含谷生，还我命来！”含谷生吓得魂飞魄散，说不出话来。突然，一道白光闪动，那幽灵将一把杀猪刀一晃，说：“含谷生，这是你杀我的刀吗？你不还我命我就……”一道白光向含谷生直伸过去，含谷生早已瘫成一团稀泥，急忙哀求道：“活菩萨饶命，是我，是我杀了你，我认罪。”这时，突然灯火明亮。幽灵不见了。陈县令走进牢房大声喊道：“含谷生，我看你还敢抵赖！”含谷生有气无力地回答：“老爷，我招！”

原来，这含谷生是莫秀英的远方表兄，因长相难看，年过三十还未娶亲，他一心想娶莫秀英为妻，只是莫家早与李家订了婚。含谷生求婚不成，眼看如花似玉的表妹为他人所有，就起了杀人之心。结婚那天，他身藏杀猪刀，混在客人中间，三更过后，摸进了新房里，本想杀死莫秀英，不料黑糊糊的没看清楚，一阵乱刀下去将李进杀死。他听到莫少华的声音，便跳下楼连夜逃回家中。后来又把家搬到了江北石船，以为万无一失。

陈县令当即叫含谷生在口供上画了押，三日过后，把含谷生绑赴刑场偿了杀人之命。从此，每年腊月间，场口路边那座坟上，再也不长谷子了。

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗尤其是晚期胃癌的治疗一直是临床面临的挑战之一。本期MED24公开课邀请上海东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长李进教授讲授《晚期复发转移胃癌的治疗进展》。

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人类采用化疗药物治疗肿瘤已经五六十年了，但给晚期胃癌患者带来的生存期最长不超过1年，且毒副作用大，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。

目前已知有300多种基因对肿瘤进展复发、转移有密切关系，因此针对这些基因，设计一些化学物质或者大分子的单克隆抗体来进行治疗的方法，我们称之为分子靶向治疗。自从2000年左右正式进入大众视野之后，关于分子靶向药物治疗胃癌的相关研究便一发不可收拾，可谓是异军突起。

 1、ToGA临床研究

显著提高HER2阳性的晚期胃癌患者的总生存时间

胃癌细胞表面有一个分子叫HER-2，通过单克隆抗体阻断HER-2的信号传导可以激活免疫反应并杀伤肿瘤细胞，但要证明HER-2的单克隆抗体在胃癌的治疗方面有作用，便需要进一步的临床试验，这便是ToGA研究的设计目的。

 •研究入组了584例HER2- 阳性晚期胃癌患者，比较5-FU或卡培他滨+顺铂方案及5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗方案的差异 •主要终点为OS(总生存时间)

 •次要终点为PFS（无疾病进展生存时间）、TTP(疾病进展时间)、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、QOL（生活质量指数）、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学

 •结果显示，曲妥珠单抗联合化疗显著提高患者OS，从原来的111个月提升到了138个月，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，效果更为明显。 既然HER-2的单克隆抗体+化疗可以有效提升晚期胃癌患者的OS，那么同样作为ErbB family中的EGFR的单克隆抗体+化疗能否在晚期胃癌患者上取得很好的疗效呢？因此便有了EXPAND研究。

 2 、EXPAND临床研究，化疗+抗EGFR

•该研究有全球25个国家、164个中心参与，随机入组了904例患者

•主要终点：PFS (独立评估)

 •但遗憾的是，无论是PFS还是OS都没有延长，因此西妥昔单抗不能应用在胃癌，而其他针对EGFR的单克隆抗体如帕尼单抗的研究，同样也以失败告终。 除了HER-2、EGFR的单克隆抗体外，其他的分子靶向药物还有没有探索的价值？毕竟在细胞表面有很多的蛋白，它的下游有一定的信号传导，需要传导通路来达到细胞核，来让这个肿瘤细胞扩增、增值、转移。

而这个过程中，已知比较重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。 鉴于mTOR抑制剂在其他肿瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表达，以安慰剂和mTOR抑制剂作头对头对照的GRANITE研究应韵而生。

3 、GRANITE-1临床研究

 •研究入组了一线/二线全身化疗后进展的晚期胃癌患者

•主要终点：OS •但最终研究结果显示，并不能患者的OS并没有得到提升。

抗血管生成药物的成功为胃癌提供基础 在非选择性人群中，靶向药物一败再败，胃癌的分子靶向药物治疗方向又在何方？抗血管生成药物的成功为胃癌提供了基础。

目前已知在化疗的基础上，加上贝伐珠单抗来治疗肠癌获得了很好的效果。那么在胃癌上结果如何呢？于是便有了AVAGAST临床研究。

 1、AVAGAST临床研究

化疗药物+贝伐珠单抗

 • 主要终点：OS

•结论：AVAGAST研究提升了2个月的患者OS，但没有统计学意义，这可能与抗血管生成疗效在不同区域获益有差异有关。

•尽管AVAGAST研究失败了，但这并不能说明抗血管生成与化疗联用在治疗晚期胃癌方面无效，于是便有了RAINBOW研究。

2、RAINBOW临床研究

化疗+雷莫卢单抗

•果然，RAINBOW研究获得了巨大成功，紫杉醇+Ramucirumab（雷莫卢单抗）显著提升OS

3、其他抗血管生成药物？ 恩度+SOX获益明显 阿帕替尼喜获成功

那么除了雷莫卢单抗，还有没有别的抗血管生成药物在联合治疗晚期胃癌方面有效果，中国原研的抗血管生成药物恩度+SOX以及小分子靶向药物阿帕替尼给出了各自的解答。

•恩度联合SOX方案治疗晚期胃癌能带来生存获益，显著提高PFS，并且与单纯化疗相比，恩度不增加SOX方案的毒性，恩度联合SOX方案耐受性良好，CR､PR､ORR 和CBR也显著优于单纯化疗组。

 •阿帕替尼将患者的OS从47个月延长到65个月，PPS从5个月延长到76个月。

 •但同样的问题，什么样的患者能够获益缺乏生物标记物进行预测，因此探索预测阿帕替尼疗效的生物标记物也是未来发展的重要方向。

曲妥珠单抗可以将晚期胃癌患者生存延长到16个月，但只有10%的患者是HER2-阳性，那么还有90%的患者怎么办？化疗药物只能延长1年，加抗血管生成药物也只能增加到12-14个月，所以必须去其他方面做探索，而这时免疫治疗正方兴未艾。可谓是柳暗花明又一村。

1、KEYNOTE-012研究

鉴于PD-1单克隆抗体，在肺癌、恶黑、淋巴瘤的临床研究取得了巨大的进步。胃癌方面应用PD-1效果如何？KEYNOTE-012研究给出了解答。

 •结果显示，研究入组的162例患者中，65例PD-L1高表达，尽管高表达与低表达的患者疗效有差异，但差距并不大。 •患者六个月的OS达到66%，患者中位OS为114个月，证明帕博利珠单抗治疗取得了一定的效果。但需要进一步研究。

 2 ATTRACTION-02研究

 •除了派姆单抗，纳姆单抗在胃癌方面的效果如何呢？这就是ATTRACTION-02研究。

 •研究结果显示，Nivolumab对比安慰剂长期随访结果提示生存显著获益，与PD-L1表达无关，但减少死亡风险38%，提示所有PD-L1表达水平都可以有OS获益 •另外Nivolumab安全性可控，不良事件与之前报道一致，并且多数治疗相关AE出现在治疗早期，特别是3个月内。

结论

 •分子标志物筛查很重要！

•当分子靶向药物还没有重大突破的时候，化疗药物不能走

编辑 | 于望 王丽

视频 | 映相传媒

终审 | 汪言安

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