1斑比:
是一头聪明、善良、活泼的雄鹿,它非常热爱大自然,一直向往着在草原生活。然而由于偷猎者对森林动物的捕杀,使得斑比的生存环境更加恶劣、面临严重危机,一直陷于恐惧之中,从而也让他失去了许多朋友。
2桑普:
桑普是一只小兔子,他有很多可爱的兄弟姐妹,在斑比学会如何走路时,桑普和斑比成了好朋友,伴随着斑比一起成长,一起认识大自然。
3花儿:
大森林里的一只有些害羞的臭鼬,他喜欢在花丛中,在斑比刚学会说话时,将他当成了花儿,从此他们相互认识,成了好朋友。
4费琳:
和斑比年龄相仿的母鹿,费琳被一群猎狗追杀时,斑比及时赶,引开猎狗,救出了费琳,他们很快坠入爱河,费琳和斑比他们结伴,到达了理想的避难所。
5阿诺:
一只和斑比年龄相仿的公鹿,他很喜欢费琳,一直在追求费琳,并强迫费琳和它在一起,因此和斑比起了争执,虽然一开始阿诺占了上风,不过后来斑比的愤怒给了它力量,成功的打败了阿诺。
6猫头鹰朋友:
大森林里的长者,一只睿智的猫头鹰,他喜欢安静,虽然他和斑比见面不多,但是斑比很尊敬他,在斑比成长过程中,教会了斑比很多知识。
扩展资料
故事背景:
在一个树洞中,一只母鹿生下了一只小鹿,并给它取了名字:斑比(Bambi)。在斑比学会如何走路之后,它就交了一个朋友:一只叫做桑普(Thumper)的小兔子。正当斑比在学习如何说话时,它又遇见了一只小臭鼬花儿(Flower)。
有一天,斑比的妈妈带着它来到了鹿群觅食的大草原,而斑比就在那里遇见了它的父亲森林之王(Great Prince of the Forest)以及一只年龄和它相仿的母鹿:费琳(Faline)。斑比也在大草原上第一次接触到了人类,他们正在打猎,使得草原上所有的动物都被吓跑了。
大地回春,已经长大的斑比和桑普以及花儿三人又相遇了。正值求偶季节,森林里面的动物们都开始在各自寻找配偶了。虽然它们三人都下定了决心不要像其他的动物一样“陷入热恋”,但不久以后桑普和花儿都各自遇见了心仪的对象、开始谈恋爱。
以下信息主要来自国外进行的临床试验。 早期乳腺癌的辅助治疗 IES 031是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦(25 mg/天)对比他莫昔芬(20或30 mg/天)治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他莫昔芬辅助治疗2-3年后疾病无进展的患者,随机给予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治疗,以完成共5年的内分泌治疗。 该研究的主要目的是评价无病生存期(DFS),即比较绝经后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年后序贯依西美坦与继续使用他莫昔芬完成5年内分泌治疗的疗效。无病生存期(DFS)定义为患者随机入组到出现乳腺癌局部或远处复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间。 该研究的次要目的是比较两组的总生存期和长期耐受性。观察指标还包括出现对侧乳腺癌的时间和无远处复发时间。 在意向性治疗分析(ITT)中,共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后随机分为序贯依西美坦(25 mg/天,N=2352)和继续接受他莫昔芬组(每天剂量与随机入组前相同,N=2372)。人口统计学特征和肿瘤基线特征见表1,既往乳腺癌治疗见表2。 表6 IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的人口统计学特征和肿瘤基线特征(ITT人群) 表7 IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的既往乳腺癌治疗情况(ITT人群) 经过约30个月(中位值)的治疗,随访约52个月(中位值)的结果显示 :2-3年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦的患者与持续接受他莫昔芬辅助治疗的患者相比,序贯应用依西美坦的患者的无病生存率(DFS)提高,具有临床和统计学意义。分析显示与他莫昔芬相比,在研究观察期依西美坦降低了24%的乳腺癌复发风险(风险比=076,p=000015)。依西美坦相对于他莫昔芬的无病生存疗效获益更明显,与淋巴结情况或既往化疗无关。 依西美坦还显著降低了对侧乳腺癌发生的风险(风险比=057,p=004158)。 在所有研究人群中,观察到依西美坦组(222例死亡)比他莫昔芬组(262例死亡)的总生存有提高的趋势,风险比为085(log-rank 检验 :p=007362),显示依西美坦组死亡风险降低了15%。在对事先设定的预后因素(如雌激素受体状态,淋巴结状态,既往化疗,激素替代治疗药物的使用和双膦酸盐药物的使用)进行校正后,观察到依西美坦组比他莫昔芬组死亡风险减低了23%(风险比为077 ;Wald Chi square检验 :p=00069),具有统计学意义。 表8总结了所有患者(意向性治疗人群)和雌激素受体阳性患者的主要疗效结果。 对雌激素受体阳性或受体状态不明患者进行的进一步亚组分析显示,未经调整的死亡风险比为083(log-rank 检验 :p=004250),显示本品可降低17%的死亡风险,具有临床和统计学意义。 关于骨的亚组研究分析结果表明,采用2-3年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦治疗,患者的骨密度出现中度降低。在总分析中,30个月的治疗过程中依西美坦组新发骨折的比例高于他莫昔芬组(分别为45%和33%,p=0038)。 一项关于子宫内膜的亚组分析结果表明,接受依西美坦治疗2年后患者的子宫内膜厚度平均减少了33%,而他莫昔芬组则无明显变化。研究治疗开始时报告有子宫内膜增厚的患者,在采用依西美坦治疗后有54%的患者得到了逆转([5 mm)。 中位随访87 个月 在 30 个月的中位治疗期和87 个月的中位随访期后的结果显示,相较于三苯氧胺连续治疗,三苯氧胺辅助治疗2 至3 年后序贯应用依西美坦治疗与DFS 具有临床和统计学显著改善相关。分析显示,在观察研究期间依西美坦较三苯氧胺降低了16% 的乳腺癌复发风险 (风险比为084, p =0002)。无论淋巴结状态或既往化疗状况如何,依西美坦在DFS 方面的获益效应均超过三苯氧胺。 依西美坦亦显著延长无乳腺癌生存期(风险比为 082, p = 000263),以及无远处复发生存期(风险比为 085, p = 002425)。 依西美坦亦降低了对侧乳腺癌发生风险,但是该效应不具有统计学意义(风险比为 074, p = 012983)。 在整体研究人群中,与三苯氧胺 (420 例死亡) 相比,在依西美坦组(373例死亡)中观察到有改善总生存期的趋势,风险比为 089 (log-rank 检验: p = 008972),这意味着依西美坦可降低11%死亡风险。而在雌激素受体阳性或状态未知的亚组患者中,未校正的总生存风险比为086 (log-rank 检验: p = 004262),意味着降低了14%死亡风险,具有临床和统计学意义。 在整体研究人群中,根据预先设定的预后因素(即:雌激素状态, 淋巴结状态, 既往化疗, 应用HRT和应用双磷酸盐)进行校正时,依西美坦较三苯氧胺可降低18%的死亡风险,具有统计学意义 (总生存风险比为 082; Wald Chi square 检验:p = 00082) 。 与仅接受三苯氧胺治疗的患者相比,依西美坦治疗患者的第二(非乳腺) 原发癌发生率较低 (56% vs76%)。(参考:96-OEXE-031 临床研究方案概要)。 关于骨的亚组研究结果显示,采用2-3年的三苯氧胺后序贯依西美坦 2 至3年在治疗期间增加了骨丢失 (依西美坦组,36个月时BMD自基线百分比变化:-337 [脊柱], -296 [全髋部 ;以及三苯氧胺组:-129 [脊柱],-202 [全髋部])。但在随访期末, 治疗组之间BMD较基线改变的差异很小,但三苯氧胺组所有部位的 BMD最终降低幅度略微大些(依西美坦组,治疗后24个月时BMD自基线百分比变化 -217 [脊柱], -306 [全髋部],以及三苯氧胺组:-344 [脊柱], -415 [全髋部])。 晚期乳腺癌的治疗 一项经同行审核的随机对照临床研究评价了依西美坦对晚期乳腺癌的疗效。试验比较了依西美坦(25 mg/天)和标准甲地孕酮治疗经他莫昔芬辅助或一线治疗期间或之后出现疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者,结果表明依西美坦能延长生存期、肿瘤进展时间(TTP)、肿瘤治疗失败时间(TTF)。 在一项国际多中心随机双盲研究及2项多中心单组研究中,经他莫昔芬针对转移病灶或辅助治疗后疾病仍有进展的绝经后晚期乳腺癌妇女,给予依西美坦(25 mg/天)。一些患者既往接受过细胞毒药物作为辅助治疗或针对转移病灶的治疗。 这三项研究的主要目的是评价客观缓解率(完全缓解[CR]和部分缓解[PR])。在对照研究中肿瘤进展时间和总生存期也作为评价指标。客观缓解率按照世界卫生组织(WHO)标准判定,在对照研究中提交到对患者治疗不知情的独立评审委员会评判。在对照研究中,769例患者随机接受依西美坦25 mg/天治疗(N=366)或醋酸甲地孕酮每日4次每次40 mg治疗(N=403)。人口统计学特征和基线特征见表9。 表9 对照研究中接受他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者的人口统计学特征和基线特征 对照研究的治疗结果见表10。对照研究中,依西美坦的客观缓解率与醋酸甲地孕酮组比较没有差异。在2项单组研究中,依西美坦的缓解率分别为234%和281%。 表10 在对照研究中针对经他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺患者的疗效结果 在治疗组中极少出现死亡病例,因此无总生存期差异。在对照研究中肿瘤进展时间的Kaplan-Meier曲线见图1
1药理 依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂,其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。通过抑制芳香化酶从而阻断患者体内雌激素的生成是一种有效的、选择性的治疗绝经后激素依赖型乳腺癌的方法。5 mg的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平,剂量达10-25 mg时可最大程度(]90%)降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日25 mg依西美坦治疗,其总体芳香化作用下降98%。 依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用,有轻微的雄激素样作用,这可能和17-羟衍生物的结构有关,且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中,不管是否用ACTH刺激,均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响,证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。 因此,应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清LH和FSH水平非剂量依赖性的轻微增加,这一效应预计与其药理学特性有关,可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素,绝经后妇女也如此。 2毒理研究 毒理学研究 :大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致,如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应(肝、肾或中枢神经系统)仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生,一般认为无临床意义。 致突变性 :在体外细菌(Ames 实验)和哺乳动物细胞(V79中国仓鼠肺细胞)中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用,但在体内(在小鼠骨髓中进行的微核实验)没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规DNA合成。 生殖毒性 :与人体系统暴露量(应用25 mg/天的依西美坦)相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。 致癌性 :雌性大鼠2年致癌性研究中,未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中,由于慢性肾病导致的早期死亡,于第92周终止实验。小鼠2年的致癌性研究中,发现中、高剂量的依西美坦(150和450 mg/kg/天)在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关,微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦(450 mg/kg/天)作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤,这一改变有种属和性别特异性,且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高63倍时才发生。在临床上,未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。
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