人为什么会上瘾？生理上的瘾和心理上的瘾有什么不一样吗？

生理上的瘾，是药物或毒品，对人的身体和生理产生了化学作用。当化学物质进入人体，在体内发生化学反应后，刺激人体的细胞和神经，进而让人体内环境发生改变，令人精神亢奋，产生愉悦快感或奇幻感觉。久而久之，当新的人体内环境（新常态）形成之后，缺少或离开了这种化学物质的化合作用，人的生理功能就不能再正常运转，也就产生了生理依赖（也就是生理上的瘾）——如果化学物质不能得到及时的补充，体内细胞就产生饥渴感，进而让身体产生疼痛和痛苦的感觉。

心理上的瘾，往往是与生理上的瘾相伴存在的，当化学物质进入人体，发生化学反应刺激人体细胞和神经，同时也会刺激人的大脑，让大脑的感受分区，不断接到神经传导的兴奋信号，在反复刺激的作用下，逐步变得亢奋。随着刺激的时间不断持久，刺激的阈值不断增强，大脑神经就会变得越来越亢奋，久而久之就会让大脑和心理对化学物质产生依赖。如果离开了化学物质的刺激，即刺激不能及时供应，大脑神经就会变得萎靡，而心理也会产生极度空虚的感觉。

经过几十年的努力，在精神活性物质的奖赏效应及规律性用药的神经生物学机制方面已经取得了一系列重要进展，近年来也开始了强迫性用药机制的研究。

药物成瘾的核心特征是强迫性用药觅药，了解强迫性用药觅药的机制将能够更准确地认识药物成瘾的神经生物学基础。

（一）精神依赖相关的神经核团及神经环路

精神活性物质所致的精神依赖涉及众多核团和脑区，共同组成了皮质-纹状体-丘脑环路（彩图3-3），其中奖赏环路、学习记忆相关环路等发挥了重要作用。

三、精神依赖的神经生物学基础

                    图3-3　药物成瘾相关的皮质-纹状体-丘脑环路

              红色箭头：多巴胺能投射；蓝色箭头：GABA能投射；黑色箭头：谷氨酸能投射

1中脑边缘奖赏环路（reward circuit）

精神活性物质之所以能够引起精神依赖，与它们具有的特殊精神活性作用密切相关，包括愉悦、兴奋、增加觉醒程度、提升情绪和运动性、增加探索行为，甚至致幻等，其中最重要的是奖赏。

奖赏有两个主要功能，一个是激活行为，立即改变行为的方向和活跃程度；

另一个功能是强化作用，通过学习和记忆过程，改变未来的行为。

脑内奖赏系统主要由中脑边缘多巴胺系统构成。

多巴胺能神经元胞体位于VTA，神经纤维投射至NAc、PFC、海马、终纹床核、隔核、嗅结节和杏仁核。

其中VTA-NAc环路被认为是编码成瘾性药物急性奖赏效应的主要神经环路，与药物引起的奖赏效应密切相关。

此外，该环路中的VTA还受到PFC、杏仁核、海马的谷氨酸能投射和NAc的GABA能投射的调节；NAc除接受来自VTA的多巴胺能神经投射外，还受到来自PFC、杏仁核、海马的谷氨酸能投射的调节。

NAc是腹侧纹状体的主要组分，也是信息汇聚和整合的关键核团；NAc又分为壳区（shell）和核区（core）。壳区主要介导药物的奖赏效应，而核区主要介导条件性强化。

几乎所有的成瘾性物质都能直接或间接地提高NAc细胞外的多巴胺浓度，NAc编码个体获得欣快感（奖赏），并产生再次体验这种欣快感的愿望（动机）。

因此，VTA-NAc的多巴胺能奖赏环路是成瘾启动的共同通路。

用药初期，精神活性物质激活了中脑边缘多巴胺系统的功能，使NAc区多巴胺水平明显增高，从而产生欣快感；

长期用药后，导致中脑边缘多巴胺系统内相关核团或神经元突触发生持续的适应性改变。

虽然药物奖赏效应会随着用药时间的延长而逐渐减弱（奖赏耐受），但对药物相关线索却会产生敏化，这是产生渴求、导致复吸的主要因素。

同时多巴胺的作用变得更为广泛，从单纯的产生欣快感，转为凸显新异信号的意义、预测奖赏因素是否来临、产生驱动力（动机）、促进关联性学习等。

2学习记忆相关环路

药物成瘾是由异常学习所建立的一种顽固的刺激-反应习惯，学习记忆相关的神经环路已被证明在成瘾行为的形成和保持中发挥重要作用。

研究表明，参与正常习惯学习和记忆的背侧纹状体（dorsal striatum，dStr）在强迫性用药觅药行为中可能发挥着特殊的作用。

规律性用药向强迫性用药转化的行为学基础是目的性行为向习惯性行为转变，而其神经生物学结构基础则是NAc向dStr功能的迁移。

dStr又可分为背外侧纹状体（dorsolateral striatum，dlStr）和背内侧纹状体（dorsomedial striatum，dmStr）两个亚区。

dmStr接受PFC投射形成的环路（其功能与NAc核区类似），主要参与行为-结果偶联学习，影响目的性行为，与规律性用药相关；感觉运动皮质与dlStr相联系，主要参与刺激-反应偶联学习，影响习惯性行为，可能与强迫性用药相关。大鼠可卡因自身给药模型建立初期，NAc壳部与核部的多巴胺释放量显著增加，干预NAc功能影响用药及觅药行为；而随着用药时间的延长，dStr替代NAc而主导对成瘾行为的调控。

经历45天可卡因自身给药训练的大鼠dlStr（而非NAc）内的DA释放量显著增加；失活dlStr能够恢复目标导向的可卡因觅药行为，但却抑制强迫性觅药行为。另外，利用正电子发射断层扫描技术（positron emission tomography，PET）发现，仅经历5天可卡因自身给药训练的恒河猴脑内葡萄糖利用率改变只局限于NAc，但经过100天的用药之后，这些改变已扩展到尾壳核（相当于啮齿类动物的dStr）的大部分区域；

临床研究也发现可卡因成瘾者dStr（而非腹侧纹状体）的多巴胺功能增强与线索诱发的渴求呈正相关。

因此，纹状体腹侧、背侧功能之间的转变是强迫性用药觅药行为产生的重要原因之一。这个转换过程受到来自前额叶不同脑区谷氨酸能的调控。

在规律性用药向强迫性用药发展的过程中，NAc和dStr的作用不是孤立存在的，而是通过纹状体-黑质-纹状体（striato-nigro-striatal，SNS）螺旋环路形成功能连接，NAc-dStr间的级联式连接可能参与了强迫性用药觅药行为的发展。

另外，作为情绪记忆关键核团，杏仁核也在成瘾行为中发挥重要作用，中央杏仁核主要参与强迫性觅药行为，基底外侧杏仁核在药物相关的条件性线索关联性学习记忆及诱发的复吸中起关键作用；

而作为记忆中枢的海马在情景线索关联性学习记忆及诱发的复吸中起重要作用。

上述皮质下结构在成瘾和病理性学习记忆的形成过程中是非常重要的，虽然不是全部要素，但却是必不可少的前提条件。

对此最有力的生物学证据是线虫也能对精神活性物质成瘾，形成一些相对简单的记忆行为，而线虫是不具备复杂中枢脑区结构的。

因此，重视上述研究结果，充分考虑它们在成瘾干预中的价值和意义是十分必要的。

3前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）对成瘾行为的广泛调控作用

PFC也是药物成瘾的关键脑区，参与药物成瘾的多方面，包括渴求、动机和决策等。

目前研究认为与强迫性用药觅药密切相关的主要是PFC的内侧前额叶皮质（media prefrontal cortex，mPFC）、眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）等亚区。

药物成瘾者往往表现出对药物和药物相关刺激的注意偏向、决策障碍、冲动抑制功能缺陷等认知功能障碍，从而产生强迫性用药觅药行为。

其主要原因是PFC结构功能发生了改变。

PFC接受起源于VTA的多巴胺能投射和起源于海马、基底外侧杏仁核等谷氨酸能投射，又发出谷氨酸能纤维支配VTA、NAc、海马、基底外侧杏仁核等核团。

mPFC投射至NAc的谷氨酸能环路功能的适应性改变导致控制功能缺陷、对药物相关刺激敏化。

mPFC包括背内侧前额叶皮质（prelimbic cortex，PrL）和腹内侧前额叶皮质（infralimbic，IL），其中PrL主要投射至NAc核区，而IL主要投射至NAc壳区；PrL-NAc核区投射主要调控觅药动机，IL-NAc壳区投射主要调控觅药行为的表达。

长期、大量使用成瘾药物导致PrL到NAc投射功能的弱化，促使形成强迫性觅药行为。

OFC通过与基底外侧杏仁核和NAc之间的神经联系对事件进行预测，并通过对价值和期望的比较来引导决策；

OFC受损之后会导致对反应-结果的判断错误，引起强迫反应的出现。长期用药导致的OFC功能下调使得成瘾者决策障碍，引起强迫性用药觅药行为。

另外，损毁ACC会破坏注意的选择以及辨别不同的条件信号的能力，这些能力的丧失导致无法提供及时、准确的信息以便启动行为抑制机制。

总之，长期用药引起的PFC认知功能障碍是导致强迫性用药觅药的另一个重要原因。另外

PFC也通过增强刺激的价值凸显和动机意义而参与药物成瘾行为。

4与复吸相关的神经环路

对药物成瘾的机体即使长期戒断后，药物相关线索和环境、小剂量药物引燃以及应激均可诱发复吸，这也是药物成瘾治疗的难点。

经过大量研究，Kalivas提出了复吸的神经环路（彩图3-4）。从VTA到基底外侧杏仁核、再到PFC的投射是药物相关线索诱发复吸的通路；

从扩展的杏仁核（包括中央杏仁核、终纹床核和NAc壳区）到VTA、再到PFC的投射是应激诱发复吸的通路；

而从PFC到NAc核区、再到腹侧苍白球的投射则是应激、药物相关线索或药物本身诱发复吸的共同通路。

相对于多巴胺，谷氨酸系统在复吸中占主导地位。

                                      图3-4　复吸的神经环路

                                      红色：药物、线索或应激诱发复吸的共同通路；

                                      绿色：线索诱发复吸的通路

                                    蓝色：应激诱发复吸的通路

（二）精神依赖的相关神经递质系统

神经递质是实现神经环路功能的物质基础。根据现有的研究结果，几乎所有已知的中枢神经递质都不同程度地参与药物成瘾，

其中研究最多、也是最重要的是多巴胺和谷氨酸神经递质系统。

1多巴胺系统（dopamine system）

VTA-NAc的多巴胺能神经通路介导的奖赏效应是成瘾启动的第一步，几乎所有的精神活性物质都能直接或间接激活此多巴胺能神经通路，但它们的初始作用机制并不相同。

阿片类药物通过激活VTA内的GABA能中间神经元上的μ阿片受体而抑制GABA能神经元的活动，从而解除GABA能神经元对VTA多巴胺能神经元的抑制，使其在投射靶区NAc释放的多巴胺量增加，激活NAc的GABA能投射神经元，而实现奖赏效应的编码；

可卡因和苯丙胺类兴奋剂作用于NAc内的多巴胺能神经末梢，可卡因通过抑制质膜多巴胺转运体阻断多巴胺重摄取；

苯丙胺类兴奋剂既能抑制质膜多巴胺转运体阻断多巴胺重摄取，也能通过逆转囊泡单胺转运体2和质膜单胺转运体功能、促进多巴胺逆转运增加多巴胺释放而增加细胞外多巴胺含量，从而上调VTA-NAc的多巴胺神能经通路功能；

大麻可通过激活GABA能神经元和谷氨酸能神经元上的CB1受体而增加VTA多巴胺能神经元的放电和NAc内的多巴胺浓度；

尼古丁可激活位于VTA多巴胺能神经元的α4β2烟碱型乙酰胆碱受体，从而增加VTA多巴胺能神经元末梢在NAc内的多巴胺释放；

乙醇可通过作用于GABAA受体和NMDA受体，以某种间接方式增加NAc的多巴胺释放。

早期认为，多巴胺是产生奖赏（欣快感）的物质基础，而近年来研究则发现，多巴胺还介导了奖赏预期误差和与奖赏相关的关联性学习。

Schultz等系统研究了VTA的多巴胺能神经元对奖赏刺激的反应。

他们在经典条件反射训练的恒河猴实验模型中研究发现，天然奖赏（如果汁、食物）刺激引起VTA脑区的多巴胺能神经元出现相位性（phasic）放电频率增加，而非天然奖赏性刺激不能引起上述多巴胺能神经元出现相位性放电频率增加，提示多巴胺能神经元能够据此区分奖赏刺激和非奖赏刺激；

进一步研究观察到，对不同天然奖赏刺激，上述多巴胺能神经元的放电样式没有显著差别，提示多巴胺能神经元不能区分天然奖赏物的性质。

此外，多巴胺能神经元还参与对奖赏的学习，表现为对奖赏刺激的反应可建立起巴甫洛夫条件反射。当把声音或灯光信号与原始奖赏物（果汁）反复配对后，单独的条件性刺激（声音或灯光信号）也可引起多巴胺能神经元相位性放电频率增加，表明多巴胺不仅对奖赏本身（果汁）、也对奖赏出现的预期（条件性刺激）产生反应。

这种对奖赏和与之配对的条件性刺激的反应，随配对训练次数的增加而逐渐改变。训练初期，只有原始奖赏能够引起多巴胺能神经元放电频率增加；训练中期，奖赏及条件性刺激都能引起多巴胺能神经元放电频率增加；训练完成后（条件性刺激与奖赏的联系已牢固建立），只有条件性刺激能够引起多巴胺能神经元放电频率增加。

这表明通过关联性学习，多巴胺能神经元对原始奖赏的反应能够转移到与奖赏有关的条件性刺激上。当不给予条件性刺激，使实验动物不能预计可能会得到奖赏（奖赏未被预测）时，给予奖赏刺激能引起多巴胺能神经元放电频率增加；当给予条件性刺激，使实验动物能预计可能会得到奖赏（奖赏被预测）时，给予奖赏刺激（奖赏与预期一致），条件性刺激能使多巴胺能神经元放电频率增加，而奖赏本身不改变多巴胺能神经元放电频率；当给予条件性刺激、而未出现奖赏时（奖赏预测错误），条件性刺激引起放电频率增加，而未出现的奖赏导致放电频率减少。这些结果说明，多巴胺能神经元并非对所有奖赏都起反应，而只对实际奖赏与预期奖赏之间的差别起反应，即只对奖赏预期误差起反应

。当奖赏比预期更好或在期望之外出现时，多巴胺能神经元为正反应，而当奖赏比预期更差或在期望时间不出现时，多巴胺能神经元出现负反应。

精神活性物质使突触间隙多巴胺水平过度而持续的升高，使大脑误以为药物奖赏比预期的好，使得药物的价值凸显，诱发觅药用药行为。

由于药物诱发的多巴胺释放量比食物等天然奖赏物诱发的多巴胺释放量更高更持久，一方面使药物相关刺激-奖赏之间的关联性学习更强烈，另一方面也使天然奖赏目标贬值。

另外，多巴胺也介导了行为-结果关联性学习和习惯学习（刺激-反应关联性学习）。

细胞外增加的多巴胺通过激活多巴胺受体发挥作用。多巴胺受体分D1～D5等五种亚型。D1和D5亚型与Gs蛋白偶联，统称为D1样多巴胺受体，主要分布在突触后膜；D2、D3和D4亚型与Gi/o蛋白偶联，统称为D2样受体，在突触前膜和后膜都有分布。D1样受体和D2样受体介导的功能及其在成瘾不同阶段所起的作用均不同。D1样受体主要介导成瘾药物的奖赏和动机敏化，在用药初期的中枢神经系统代偿性适应中发挥主导作用；而D2样受体可能更多地参与条件性强化和强迫性觅药行为，在用药后期的中枢神经系统代偿性适应中发挥主导作用。在药物成瘾患者和动物模型中均发现纹状体D2/D3受体密度降低；用光遗传学技术抑制小鼠NAc内D2受体阳性的GABA能中等棘状神经元，小鼠则表现出强迫性觅药行为；高冲动性大鼠（D2受体密度低）更易形成强迫性觅药，但也有研究显示高冲动性大鼠在二级强化训练中延缓形成觅药习惯。这些研究说明D2受体及其神经元所在的通路在成瘾发展阶段的后期较D1受体发挥更加重要的功能，D2受体介导的间接通路主导对强迫性觅药行为的调控，但是确切的调节方式尚不清楚。另外，D2受体密度可能也是成瘾易感性的生物学标志。高冲动性大鼠在可卡因自身给药训练过程中具有更高的用药频率，具有高冲动性人格的人更倾向于滥用成瘾性药物。而高冲动性背后的分子基础可能是D2受体密度降低：高冲动性大鼠NAc和VTA内的D2受体mRNA较低冲动性大鼠显著减少，高冲动性大鼠腹侧纹状体内的D2/D3受体密度更低。

2谷氨酸系统（glutamate system）

如上所述，多巴胺系统主要介导了药物的奖赏强化，在奖赏相关的关联性学习中发挥重要作用，而对长时程关联性记忆影响较小。

谷氨酸系统则不然，虽然谷氨酸也参与奖赏相关的关联性学习，但它与长时程关联性记忆关系最为密切，起关键作用。

因此，在成瘾启动和形成过程中，多巴胺系统的参与是必需的

；而在成瘾维持和复吸中，谷氨酸系统的参与是不可或缺的。

大量证据表明，药物引起的欣快感及成瘾的启动需要NAc内多巴胺的释放，而随着反复用药则引起PFC及其投射到NAc等核团的谷氨酸能神经元参与，因此有学者提出从偶然性用药发展为规律性用药，从规律性用药模式下的复吸发展到强迫性用药模式下的复吸经历了从中脑边缘皮质多巴胺系统到前额叶皮质谷氨酸系统、再到皮质纹状体谷氨酸系统占主导地位的过渡。

在药物成瘾过程中，谷氨酸直接或间接调节多巴胺系统功能；同样，多巴胺也能通过中脑边缘皮质投射而影响谷氨酸功能。

VTA的多巴胺能神经元活性受来自PFC、杏仁核、海马等谷氨酸能神经投射的支配。

一方面，传入VTA的谷氨酸能神经纤维支配多巴胺能神经元胞体，提高了多巴胺能神经元胞体的兴奋性，促进了NAc内多巴胺的释放；

另一方面，传入NAc的谷氨酸能神经纤维支配多巴胺能神经元的末梢，通过突触前机制也促进了NAc内多巴胺的释放。

NAc内的GABA能中等棘状神经元的树突棘同时与多巴胺能末梢和谷氨酸能末梢形成突触连接，其活动受到这两类神经递质的共同调节。

因此，谷氨酸也能调节依赖于中脑边缘多巴胺系统的行为敏化。

行为敏化的形成需要VTA谷氨酸释放的短暂增加，从而激活VTA的多巴胺能神经元，使其放电增强，进而引起该环路多巴胺释放的增加；

VTA内微注射谷氨酸受体阻断剂能阻断精神活性物质引起的敏化

。与NAc类似，背侧纹状体也同时接受多巴胺能投射和谷氨酸能投射而控制其功能，因此，谷氨酸系统也参与强迫性用药觅药行为的调控。

总体来说，药物使用初期谷氨酸系统尚未发生适应性改变，随着用药时间延长和剂量增大，PFC对NAc的谷氨酸能支配减弱，使得皮质纹状体功能增强，产生强迫性用药和强迫性觅药。

在觅药-用药范式训练中，大鼠NAc核区微注射AMPA受体/KA受体阻断剂后其觅药行为显著降低，提示NAc的谷氨酸系统参与调控用药初期的觅药行为。而经历45天可卡因自身给药训练的大鼠，dlStr（而非NAc）内微注射AMPA受体/KA受体阻断剂显著减少大鼠的觅药行为，提示背侧纹状体的谷氨酸系统可能通过更为稳定的神经适应性改变而参与强迫性觅药行为。

由于长期戒断后复吸的根本原因是异常顽固的成瘾记忆，而谷氨酸及其受体是介导长时程记忆的关键，因此对复吸具有决定性作用的是谷氨酸而非多巴胺。

可卡因自身给药大鼠NAc内微注射AMPA可重建觅药行为（即复吸）；有学者认为AMPA诱导的觅药行为重建可能与增加局部多巴胺释放有关，但是使用多巴胺受体阻断剂并不能阻断AMPA的重建效应，表明导致复吸的原因是NAc谷氨酸系统的激活。

另外，电刺激可卡因自身给药大鼠谷氨酸能纤维丰富的海马腹侧下脚，通过图3-4所述的“复吸回路”重建觅药行为，而刺激多巴胺能纤维丰富的中间前脑束则无效。

PFC至NAc的谷氨酸能投射被认为是药物相关线索、小剂量药物和应激诱发的复吸的公共环路，其谷氨酸系统稳态的削弱通过影响神经可塑性而产生持久的行为改变，导致复吸。

长期用药使负责维持谷氨酸基础水平的谷氨酸-半胱氨酸交换体密度减少，NAc核区谷氨酸基础水平降低；

降低的基础谷氨酸水平使得代谢型谷氨酸受体mGluR2/3介导的突触前负反馈调节能力减弱。在消退训练期连续给予N-乙酰半胱氨酸，通过促进谷氨酸-半胱氨酸交换而升高了细胞外基础谷氨酸水平，从而恢复了突触前mGluR2/3调节能力，防止了线索或药物点燃时诱发的谷氨酸水平的急剧升高，从而抑制了觅药行为的重建。

更为重要的是，消退期连续给予N-乙酰半胱氨酸能够逆转长期用药诱导的NAc核区突触可塑性改变，所以即使在停药20多天后仍能抑制线索或药物诱发的复吸。其他能够恢复谷氨酸稳态的手段，如阻断突触后NMDA受体和mGluR5、提高谷氨酸转运体1表达也都能够防止复吸。谷氨酸及其受体是突触传递可塑性的基础，在成瘾的长时程记忆中发挥重要作用，将在下一部分详细叙述。

3其他神经递质系统

除了多巴胺和谷氨酸外，内源性阿片肽、GABA、5-羟色胺等神经递质通过与多巴胺、谷氨酸系统相互作用，参与了药物成瘾过程。

例如，内源性阿片肽和5-羟色胺调节多巴胺系统功能，GABA不仅调节多巴胺系统，还调节谷氨酸系统功能。

GABA是脑内最主要的抑制性神经递质，与兴奋性的神经递质共同协调大脑的正常功能。

GABA受体分为GABAA、GABAB及GABAC三种亚型，其中GABAA和GABAC属于递质门控离子通道，GABAB受体为G蛋白偶联受体。VTA的多巴胺能神经元的活动受到GABA能神经元的紧张性抑制，GABA能神经元上存在μ阿片受体，阿片类物质激动μ阿片受体后可抑制GABA能神经元的功能，减少GABA的释放，从而解除对多巴胺能神经元的紧张性抑制，使释放到NAc区的多巴胺含量增加；酒精可作用于GABAA受体和NMDA受体，从而以某种间接的方式增加多巴胺能神经元活性。GABA能神经元对VTA多巴胺能神经元的调节由GABAA受体和GABAB受体介导，激活GABA受体能够抑制精神活性物质的奖赏和强化效应。海马、杏仁核和PFC的GABA神经递质系统也通过影响谷氨酸能锥体神经元的功能而参与精神活性物质相关的情景和线索关联记忆及其所致的认知功能障碍。另外，作为奖赏与动机核心的NAc以及强迫性用药行为关键核团的dStr，它们本身的输出神经元就是GABA能神经元。

因此，GABA系统通过调节中脑边缘皮质通路和皮质纹状体通路功能而参与药物成瘾。

内源性阿片肽包括脑啡肽家族、内啡肽家族、强啡肽家族和后来又分离出的许多新的阿片肽，其中最重要的成员包括β-内啡肽、脑啡肽及强啡肽，其作用的受体分别是μ、δ和κ阿片受体。内源性阿片肽及其受体在中枢神经系统尤其是奖赏、动机环路如VTANAc广泛分布。

如前所述，外源性阿片类物质能够激活分布于VTA的GABA能中间神经元上的μ阿片受体，解除GABA能神经元对多巴胺能神经元的抑制，增加NAc内多巴胺的释放；而NAc内多巴胺能神经元轴突末梢也存在κ阿片受体，激活κ阿片受体则抑制多巴胺的释放。因此，μ阿片受体和κ阿片受体共同调节NAc内多巴胺的释放

。同时，外源性阿片类物质还能通过作用于NAc的中等棘状神经元上的μ阿片受体和δ阿片受体，而调节受多巴胺能神经元支配的棘状神经元的功能。许多非阿片类精神活性物质也能够作用于内源性阿片肽系统。临床前研究显示酒精、可卡因、苯丙胺类兴奋剂能够增加大鼠NAc的内啡肽水平，参与调节NAc细胞外多巴胺水平。

另外，苯丙胺急性处理能够调节纹状体内阿片受体mRNA表达；长期饮酒会增加μ阿片受体和δ阿片受体的密度。因此，内源性阿片肽系统通过影响NAc内多巴胺的释放，参与调节多种成瘾性物质的奖赏效应。内源性阿片肽系统除了介导奖赏效应外，还介导了停药后出现的戒断综合征，维持内源性阿片肽系统功能稳定是药物成瘾的治疗策略之一。

成瘾行为是一种额外的超乎寻常的嗜好和习惯性，这种嗜好和习惯性是通过刺激中枢神经而造成兴奋或愉快感而形成的。成瘾的概念来自于药物成瘾，是指个体不可自制地反复渴求从事某种活动或滥用某种药物，虽然这样做会给自己或已经给自己带来各种不量后果，但仍然无法控制。一些嗜好对人体无害，甚至有益，如有人酷爱读书，在烦躁、头痛难耐的时候，一读书也就不痛了。然而某些有害嗜好，如处方药滥用成瘾、吸毒、吸烟、酗酒、赌博及纵火癖等却会导致严重的心理卫生问题和危害社会，属于病态的成瘾。

现代社会，随着科技的快速发展，越来越多的人都极容易陷入一种成瘾依赖状态，最具代表性的成瘾行为就是智能手机依赖成瘾。据相关数据和报道，在我国低头一族已然成为青少年主流，走路看手机、吃饭看手机，甚至在啪啪啪时也恨不得拿出手机看看最新信息。那么成瘾到底会给人们带来什么！

前文所说成瘾行为分两类，对人体有益的，这是人类社会需提倡的，如阅读成瘾、运动成瘾，但是如果完全沉溺在其中，就不见得无害。过度的成瘾是人们最大的问题。正如前面说的，科技带来进步，我们在方寸之间的手机屏幕上就能了解全世界，但是过度依赖成瘾就非好事。成瘾行为包括物质成瘾和精神行为成瘾，国际上普遍认为成瘾疾病不仅是躯体疾病，更是一种心理疾病。

所谓的物质成瘾又分为合法物质成瘾（烟、酒）和非法物质成瘾（毒品、临床处方药），此类成瘾严重伤害人体健康，并能给社会带来巨大危害。虽然烟、酒定义为合法，但是对于烟、酒成瘾者给社会带来的健康，治安问题依然是严重的。而毒品和药物滥用则是我国面临的严重问题，虽然我国对毒品是零容忍，但现实是新型毒品的泛滥成灾。

物质成瘾原理是通过影响人类的中枢神经系统而达成的，人类的精神活动诸如知觉、思维、情感、意志行为等都是由中枢神经系统完成的，长期使用某类物质就会导致中枢神经系统功能与结构的改变为，从而上瘾。

而精神成瘾行为则包括了如性瘾、赌瘾、手机成瘾、手*成瘾等一种心理类疾病。与物质成瘾的躯体反应不同的是，当这些行为没有满足时，就会变现的焦虑、不安、敏感、暴躁等不舒服感觉。

任何行为性的成瘾，即可以说明是过度依赖某种物质和行为，这会对个人、家庭和社会带来危害。烟酒成瘾导致吸烟者与家人产生相关的疾病以及巨额医疗费用，而吸毒成瘾的危害更不用说，罄竹难书，艾滋、暴力、犯罪都与吸毒人员密切关系。精神类成瘾，同样也会给个人和家庭带来严重伤害，如赌瘾、网瘾会败光家庭财产、消沉个人意志力，最终成为一个社会累赘。

因此对于成瘾行为，无论是指哪方面，都需要时刻警惕，凡事过度就会有害，对于好习惯我们需要劳逸结合，而对于坏的习惯必须坚决杜绝成瘾。

形成这些“奖赏记忆”的分子运动看来与药物成瘾不同，尽管流行的理论认为成瘾劫持了正常的奖赏通路。脑部回路迄今发生的进化目的是把快感与其相联，鼓励被证明是帮助人类生存的行为。油腻食物口感好是因为能提供能量；性行为受到欢迎是因为能创造后代。同样的系统也把我们思维中的环境线索与实际的快感联系起来，形成奖赏记忆。对老鼠进行的这项研究支持了下述观点：典型的哺乳动物大脑分几种记忆类型，每种都使用不同的回路，对记忆按照需要进行存取和整合。古老的记忆类型包括提醒我们什么可怕、要找到什么（奖赏）、如何移动（运动记忆）以及导航（地点记忆）等。新近形成的记忆类型令我们能够记住哥伦布起航的年份以及我们的结婚日。“我们认为，奖赏记忆也许是良好模型，可以用来理解许多学习和记忆类型背后的分子机制”，戴维·斯维特（David Sweatt）博士表示。斯维特博士现任UAB神经生物学系主任、UAB伊夫林 F 麦肯奈特大脑研究所长以及本研究的通讯作者，他说：“我们的结果是奖励—学习机制理解领域的一个飞跃，有望对未来就解决成瘾、犯罪行为等相关问题展开的工作发挥指导作用。”该研究首次证明，奖赏记忆是由化学变化产生的，这些化学变化影响了称作腹侧被盖区（VTA）的脑区神经细胞内已知的与记忆相关的基因。实验中阻断了发生在VTA脑区的那些化学反应（DNA甲基化和去甲基化作用的结合），因此老鼠无法形成新的奖赏记忆。甲基化是指一个甲基团（一个碳原子和三个氢原子 ）粘附在DNA链的特定位点（胞嘧啶碱基）上面。一般认为：基因附近或者基因序列内部发生甲基化作用时，基因被关闭；作用停止时，基因被开启。这种反复的变化，能在不改变遗传自父母的密码的情况下，影响基因表达。不用发生在遗传系统本体之内，表观遗传变异就能令每个细胞类型进行自己独特的工作，对环境做出反应。再者，子宫内的成骨干细胞或者肝脏细胞必须”记忆“其特性，并在分裂、增殖形成器官的过程中把该特性遗传给后代。这一过程需要基因记忆，而基因记忆主要是由甲基化反应推动完成的。注意，多数神经细胞不像其他细胞那样分裂，增殖。有种理论认为，神经细胞不能这么做的理由是，他们在形成实际记忆时启用了表观遗传学机制（epigenetic mechanism）。自然快感对成瘾人们认为，脑部快感中心是通过神经细胞，使用神经化学物质多巴胺来传递那个信号的，一般位于VAT脑区。多巴胺能神经元在传递快感信号方面展示了”非凡的能力“。不幸的是，把快感与有利行为联系在一起的进化过程，偶尔也强化了不利行为。业内认为，对四大类滥用型药物——兴奋剂、鸦片制剂、乙醇和尼古丁——的成瘾，与脑部负责正常奖赏处理的相关部位内多巴胺传递活动增加有关。对正常奖赏和可卡因或者酒精作用都进行预测的线索，也能唤起多巴胺神经细胞，如同它们回想起的经历一样。这就引发了一个观点：毒品成瘾肯定占用了正常奖赏—记忆的神经通路。在这些方面，过往的研究主张，VTA脑区——以及接收从VTA脑区下行的多巴胺信号，称作伏核（NCA）的区域——内产生多巴胺的神经元，都与自然奖赏和基于药物成瘾的记忆形成有关。尽管这种观点有一定的道理，但本研究表明，使用药物阻断VTA区的甲基化作用后，老鼠不能将奖赏经历附着在所记的线索上；而在NAC区进行同样的实验却没有取得相同的效果。”我们观察到了重要的区别，区别不在回路本身，而在于该回路对自然奖赏反应和对滥用毒品或者精神疾病药物时在下游产生的反应进行的表观遗传调控“，斯维特实验室博士后学者、本研究第一作者杰里米·戴伊（Jeremy Day）博士说，”虽然药物体验也许能多少同化正常奖赏机制，但我们的结果显示，药物体验也许还与完全不同的表观遗传机制密切相关，这些机制只对药物成瘾起作用，也许能解释瘾头大小。为了调查VTA区内的分子和表观遗传变异，研究人员承袭了19世纪俄国生理学家伊凡·巴甫洛夫的作法。巴甫洛夫是首位研究条件反射现象的科学家，通过每天喂狗之前摇铃铛，他很快发现狗听到铃声就会分泌唾液。本项研究中，老鼠受训把一种音调与其进食口内有无糖丸联系起来。自20世纪90年代以来，这一相同的动物模型已经用于针对人类多巴胺神经元的作用机制进行的大部分研究。而且，大部分获得批准的作用于多巴胺系统的药物（如治疗柏金森氏症的左旋多巴）都是先在老鼠身上进行试验，等证明无害后再用于人体试验。为了把跟记忆相关的脑部变化作用与进食本身的快感产生的作用进行区分，研究人员把老鼠分成了三组："CS+"组的老鼠每次听到声音线索后有糖丸吃；"CS-"组的老鼠听到的声音次数相同，得到的糖丸数量也相同，但从不一起得到；第三组为只听声音组，组里的老鼠只听声音，但从来没有得到糖丸奖赏。结果发现，在进行了每次有25个声音线索的三次实验后，第一组的老鼠在听到声音线索期间，用鼻子在进食口探进探出的次数至少是对照组老鼠的两倍。探鼻行为是衡量老鼠逐渐把线索联想到美食记忆的程度的一个既定标准。研究团队发现，与对照组相比，第一组的老鼠（糖与声音配对）更善于形成奖赏记忆， Egr1和Fos 基因的表达显著提高。这两种基因为人熟知的功能是，通过微调神经细胞之间连接的信令容量来调节其他脑区的记忆。在一系列实验中，团队接着发现了推动基因表达变异的甲基化和去甲基化模式，基因表达的变异表现为记忆的形成。研究表明， 已知功能为调节基因表达的两类DNA甲基化作用，均由和奖赏相关的经历引起。一类涉及把甲基团粘附在称作启动子（promoter）的DNA片段上，启动子的位置紧靠单个基因序列的上游（位于基因之间），功能是告诉听从基因指令的系统“开始从这里读起”。甲基团与启动子的粘附一般会造成干扰，使相邻基因沉默化。然而，植物、昆虫等古老的有机体在其基因之间发生的甲基化作用较少，而甲基化作用发生在基因自身（基因体内部）的编码区内的情况较多。这些基因体甲基化作用的已知功能是，鼓励而不是抑制基因表达。具体而言，该团队报告称，启动子内为Egr1基因所留的两个部位，在奖赏经历中发生了去甲基化作用；把糖丸联想成声音线索的第一组老鼠中，这个作用程度更高。相反，Egr1和Fos两种基因的基因体内的各点，都随着记忆的形成而经历了甲基化作用。“设计精神疾病、成瘾或者记忆障碍的治疗方法时，必须深入理解所研究的生物系统的功能“，戴伊说，”业界已从经验了解到，试图用全面削弱正常奖赏知觉或者奖赏记忆的某种办法治疗成瘾，这种努力不会成功。我们的研究表明，未来的治疗方法能够在不影响正常奖赏的情况下，逐渐减轻药物成瘾或者精神疾病。“除了斯维特和戴伊，本研究的作者还有就职于UAB神经生物学系与UAB伊夫林 F 麦肯奈特大脑研究所的Daniel Childs, Mikael Guzman-Karlsson, Mercy Kibe, Jerome Moulden, Esther Song and Absar Tahir 。

生理心理学是心理科学体系中的重要基础学科，它除用人为研究对象外还用各种实验动物为对象，研究心理行为活动的生理学机制。随着心理科学、生物学、神经科学和新技术的发展，生理心理学超越了传统生理心理学的视野和方法，越来越明显地表现出自身多学科交叉的发展特点和趋势。科学家们延伸了这个领域，给这个领域起了很多名称，如生物心理学(Biopsychology)，行为神经科学(BehavioralNeuroscience)，行为脑科学(BehavioralandBrainSciences)等，这些名称也都反映出揭示行为的脑机制的基本目标。这一学科的发展促进了将行为水平的研究方法渗透到神经生物学微观领域，同时将神经生物学研究方法渗透到心理学领域。从多学科、多方面、多角度、多层次对心理行为现象展开研究。中国社会正处于快速转型期，各类心理疾病(如抑郁症、自杀、社会适应障碍、行为问题)和心身疾病(如冠心病、癌症)的发病率持续升高，已成为21世纪中国最令人关注的心理卫生课题。我国生理心理学的研究也正密切地关注心身健康领域的基础研究。与此相配合，该专辑收录了19篇文章，内容涉及应激、精神疾病、抑郁、成瘾、认知神经科学、和学习记忆等多学交叉性研究，从不同侧面概述了国内外生理心理学研究进展。

生理心理学是研究心理现象的生理和生物基础的科学。它和心理学、生理学、解剖学、生物化学、内分泌学、神经学、精神病学、遗传学、动物学以及哲学等都有密切关系。

行为的动机和情绪，睡眠和觉醒，学习和记忆，语言和思考的心理过程，感觉和知觉过程，以及心理障碍等问题的生理机制。

（一）阈电位和锋电位的引起

　　膜内负电位必须去极化到某一临界值时，才能在整段膜引发一次动作电位，这个临界值大约比正常静息电位的绝对值小10～20mV，称为阈电位。例如，巨大神经轴突的静息电位为－70mV，它的阈电位约为－55mV。这不是由于小于阈电位的去极化不引起GNa的增加，实际情况是这时也有一定数目的Na+通道开放，但由于膜对K+的通透性仍大于Na+，因而少量的Na+内流及其对膜内电位的影响随即被K+的外流所抵消，因而去极化不能继续发展下去，不能形成动作电位。只有当外来刺激引起的去极化达到阈电位水平时，由于较多量Na+通道的开放造成了膜内电位较大的去极化，而此去极化已不再能被K+外流所抵消，因而能进一步加大膜中Na+通道开放的机率，结果又使更多Na+内流增加而造成膜内进一步的去极化，如此反复促进，就形成一种正反馈的过程，称为再生性循环，其结果使膜内去极化迅速发展，形成动作电位陡峭的升支，直至膜内电位上升到近于Na+平衡电位的水平。由此可见，阈电位不是单一通道的属性，而是在一段膜上能使Na+通道开放的数目足以引起上面描述的再生性循环出现的膜内去极化的临界水平。由此也不难理解，只要刺激大于能引起再生性循环的水平，膜内去极化速度就不再决定于原刺激的大小；整个动作电位上升支的幅度也只决定于原来静息电位的值和膜内外的Na+浓度差，而与引起此次动作电位的刺激大小无关。此即动作电位所以能表现“全或无”现象的机制。

　　阈电位是用膜本身去极化的临界值来描述动作电位的产生条件。所谓阈强度，是作用于标本时能使膜的静息电位去极化到阈电位的外加刺激的强度；这就是阈强度和阈电位在概念上的区别。

　　（二）局部兴奋及其特性

　　一个阈下刺激会对可兴奋细胞产生何种影响？可通过图2-17中的实验回答。在巨大神经轴突放置一对刺激电极，但其中一个电极穿入膜内，再在附近放置一个作膜内电反应记录的记录电极。假定先把膜内的刺激电极连到电源正极，那么电路接通时将会产生去极化；如果这个去极化未能达到阈电位，则说明所用电刺激强度属于阈下刺激。但如前所述，阈下刺激虽未能膜电位达到阈电位的去极化，也能引起该段膜中所含Na+通道的少量开放，只是开放的机率少，于是少量内流的Na+和电刺激造成的去极化叠加起来，在受刺激的膜局部出现一个较小的膜的去极化反应，称为局部反应或局部兴奋，局部兴奋由于强度较弱，且很快被外流的K+所抵消，因而不能引起再生性循环而发展成真正的兴奋或动作电位。图2-17B就记录了一组这样的实验曲线，说明在阈下刺激的范围内，刺激强度愈强，引起的膜的去极化即局部兴奋的幅度愈大（由表示静息电位水平的线段上方的各条曲线表示），延续的时间也愈长；只有当局部兴奋的幅度大到足以引发再生性循环的水平时，膜的去极化的速度才突然加大，这样局部兴奋就发展成为动作电位。

　　局部兴奋有以下几个基本特性：（1）不是“全或无”的，而是随着阈下刺激的增大而增大；（2）不能在膜上作远距离的传播，虽然由于膜本身有电阻特性且膜内外都是电解质溶液，发生在膜的某一点的局部兴奋，可以使邻近的膜也产生类似的去极化，但随距离加大而迅速减小以至消失，这个局部兴奋所波及的范围在一般神经细胞膜上不超过数十乃至数百微米，但有的细胞本身也不很大，如神经元细胞体，局部兴奋的这种电紧张性扩布(eletrotonic propagation)还是有重要生理意义的；（3）局部兴奋是可以互相叠加的，也就是说，当一处产生的局部兴奋由于电紧张性扩布致使邻近处的膜也出现程度较小的去极化，而该处又因另一刺激也产生了局部兴奋，虽然两者（当然不一定限于两者）单独出现时都不足以引发一次动作电位，但如果遇到一起时可以叠加起来，以致有可能达到阈电位而引发一次动作电位。称为兴奋的空间性总和；局部兴奋的叠加也可以发生在连续受数个阈下刺激的膜的某一点，亦即当前面刺激引起的局部兴奋尚未消失时，与后面刺激引起的局部兴奋发生叠加，称为时间性总和。总和现象在神经元细胞的功能活动中十分重要和常见。另外，由图示2-17B中还可看到，当刺入膜内的刺激电极和电源负极相连时，通电时只能引起膜的超级化（图中水平线下方的那组曲线）；刺激愈强，超极化程度愈大，但不引起Na+通道开放，更不能引发锋电位。事实上，这时由于膜内电位和阈电位之间差值加大，因而该处膜变得更不容易兴奋了。体内某些感受器细胞、部分腺细胞和平滑肌细胞，以及神经细胞体上的突触后膜和骨骼肌细胞的终板膜，它们在受刺激时不产生“全或无”形式的动作电位，而只出现原有静息电位的微弱而缓慢的变动，分别称为感受器电位、慢电位、突触后电位和终板电位。这些电位也具有类似局部兴奋的特性。这些形式的电变化，实际是使另一细胞或同一细胞的其他部分的膜产生“全或无”式动作电位上的过渡性电变化。

人为什么会上瘾上瘾的物质和行为，能给人带来两种结果，一是获得快感、二是减少痛苦。人的一生其实都在追求快感，所谓的荣誉、成就、幸福、快乐，都是快感的一种表现。同样的人们不喜欢痛苦，会想尽办法避免。



主导快感产生的就是人体大脑中的奖赏回路，正常情况下的快感，是我们通过努力拼搏，不懈工作的结果。但是现在的一些物质，例如毒品能直接刺激奖赏回路，让人迅速产生快感，这种借助外力，不劳而获的快感，对于很多人来说就会产生严重依赖，从而沉迷于其中，这就是上瘾的基本原理。

成瘾其实又分很多种，例如物质类的成瘾，非物质类的成瘾。物质类成瘾就饱含了生理成瘾和心理成瘾，非物质类成瘾则是一般的行为成瘾。

物质成瘾原理是通过影响人类的中枢神经系统而达成的，人类的精神活动诸如知觉、思维、情感、意志行为等都是由中枢神经系统完成的，长期使用某类物质就会导致中枢神经系统功能与结构的改变为，从而上瘾。

而精神成瘾行为则包括了如性瘾、赌瘾、手机成瘾、手*成瘾等一种心理类疾病。与物质成瘾的躯体反应不同的是，当这些行为没有满足时，就会变现的焦虑、不安、敏感、暴躁等不舒服感觉。

生理成瘾，简单来说就是改造人体机能，让使用者的躯体产生依赖，典型代表莫过于***毒品，这是一种生理成瘾极强的物质。

人体中有一种掌管止痛功能的内啡肽物质，这是我们躯体与生俱来的一种物质，是内成性（脑下垂体分泌）的类吗啡生物化学合成物激素，通俗的说就是人体内的吗啡物质。



我们人体的肢体关节每天都在摩擦，如果没有自身分泌内啡肽止痛物质，光是关节摩擦的疼痛就让我们无法自由行动，更不用说一些高强度的工作。可以说人类躯体能自由行动，就是因为有了类吗啡物质。这些肽类除具有镇痛功能外，尚具有许多其它生理功能，如调节体温、心血管、呼吸功能。



我们人体的肢体关节每天都在摩擦，如果没有自身分泌内啡肽止痛物质，光是关节摩擦的疼痛就让我们无法自由行动，更不用说一些高强度的工作。可以说人类躯体能自由行动，就是因为有了类吗啡物质。这些肽类除具有镇痛功能外，尚具有许多其它生理功能，如调节体温、心血管、呼吸功能。

而***进入体内后，这种外来的类吗啡肽物质，势必会减少并抑制自身吗啡肽的分泌，直到让其失效完全停止分泌，直到最后吸食者就只能依靠***这种外来的类吗啡肽物质来维持人体的生理活动。

所以，一旦停止了吸食这种外来吗啡肽物质，人的生理机能就会紊乱，浑身疼痛难忍，犹如万蚁噬骨，这就是毒瘾发作的原理。在医学界把这定义成“反跳”或“戒断症状”，此时，只有再供给吗啡物质，才可能解除这些戒断症状，这就是所谓的“上瘾”。

所以，一旦停止了吸食这种外来吗啡肽物质，人的生理机能就会紊乱，浑身疼痛难忍，犹如万蚁噬骨，这就是毒瘾发作的原理。在医学界把这定义成“反跳”或“戒断症状”，此时，只有再供给吗啡物质，才可能解除这些戒断症状，这就是所谓的“上瘾”。

不知道是人们的自制能力不行，还是真的是那些行为对人的吸引力太强，一不小心就容易成瘾，这个到底是什么原因呀？而他的生理机制是什么呀？

现在的人每一个人的身上可以说，都有一些不好的习惯，而这种改不掉的习惯是怎么成瘾的啦？就像人有烟瘾一样，所谓的成瘾就是一旦形成，就很难改变的。下面我们就说几个容易成瘾的行为。

现在的新事物太多，对人的吸引和诱惑太多啦！就像很多人有烟瘾，抽烟是一种很容易成瘾的行为，现在的亲少年就是看到很多大人爱抽烟，对吸烟产生了很大好奇，于是产生了一种试一试的心态，慢慢就被吸引啦！最后经过一段时间就戒不掉啦！烟瘾可以说是越吃越大，越难戒掉。

另一种让我们容易成瘾的就是麻将，这种一般都是出生社会的年轻人，开始是觉得无聊打发时间，几个朋友可以一起娱乐的事情，但是很多人一旦学会了，就会慢慢的越来越爱打，很多家长更是把大把的时间花在了打麻将上，而忽视了对孩子的教育等，等像起孩子了，孩子到了叛逆期就很难管教啦！

现在一种让男女老少最容易成瘾的就是游戏啦！现在的社会进展太快，游戏广告更是满天飞，加上现在的游戏很吸引人，所以很容易成瘾。

所说成瘾，只是对这种行为现象的一个统称，所谓的瘾只是一个人在长期的情况下进行一种不改变的动态，而致使此人在一段时间后仍然保持这种特定的行为习惯，无法自主改变而需要外界干涉，以强力施压的形式迫使改变的情况——我们称之为瘾！