缓释微丸_盐酸氨溴索缓释微丸片的制备

　　摘 要 目的：研制盐酸氨溴索多单元缓释微丸片。方法：制备含药颗粒，选用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作为颗粒膜包衣材料, 再将包衣颗粒与适当的崩解剂等辅料混合，压制成片。结果与结论：制备的制剂体外释放度符合要求，质量可控。

关键词 盐酸氨溴索 缓释微丸片 释放度

中图分类号：R9444 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)15-0051-02

盐酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）在临床上主要用于伴有咳痰及过多黏液分泌物的各种急慢性呼吸道疾病，20世纪 80年代初在德国上市，以后在日本、西班牙、意大利、法国等多国上市。 在我国，盐酸氨溴索从1991年开始临床应用，临床疗效及安全性已得到临床证实。盐酸氨溴索为溴己新的活性代谢产物，能促进支气管纤毛排空运动，有利于气道分泌物排出，毒性低，祛痰和改善肺功能作用强。国外已有多种剂型产品上市，是最常用的祛痰药物之一。本文制备盐酸氨溴索缓释微丸片，一天只需服用1次，制剂在胃肠道中迅速崩散成微小缓释释药单元，作为多单元释放系统，具有在胃肠道分布均匀，降低因局部药物过浓所造成的胃肠道刺激性或不良反应[1]、胃肠道转运受食物输送节律的影响少、个体内及个体间差异小等优势[2]；制剂既可以吞服，也可以水冲服，尤其方便吞咽困难的儿童、老人等特殊人群，更增加了治疗的顺应性。

1 仪器与试药

ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；片剂硬度测定仪（上海黄海药检仪器厂）；UV-2450型紫外-可见分光光度计（日本岛津公司）；GLATT GPCG-11流化床（德国GLATT公司）；单冲压片机（国药龙立制药机械公司）。

盐酸氨溴索原料药（陕西汉江药业集团股份有限公司生产，批号：0510007）；尤特奇NE30D (德固赛中国投资有限公司，批号：B050812058)。

2 制备方法

21 盐酸氨溴索颗粒的制备

将主药和微晶纤维素混合均匀，加入适量6%（W：W）聚乙烯吡洛烷酮（K90）水溶液做黏合剂，充分搅拌润湿制软材，过40目筛制粒，45 ℃干燥2 h，用30目筛整粒，即得含药颗粒。

22 盐酸氨溴索缓释包衣微丸的制备

适量水中加入滑石粉用匀浆仪均化5 min，溶液合并，搅拌均匀后缓慢边搅拌边加入尤特奇 NE30D 水分散体中。采用底喷技术对含药颗粒进行聚合物包衣。包衣物料温度为25 ℃，雾化压力为15 bar，包衣聚合物增重约为8%。包衣后取出摊于盘中，于40 ℃烘箱中干燥6 h，整粒，即得包衣微丸。

23 缓释微丸片的制备

将含药的包衣颗粒与一定量的微晶纤维素、羧甲淀粉钠等辅料按等量递加原则混合均匀，压片，即得盐酸氨溴索缓释微丸片，每片含盐酸氨溴索75 mg。

3 结果

31 释放度的测定

按照释放度测定法（2010年版中国药典二部附录XD第二法），采用溶出度测定法（2010年版中国药典二部附录XC第二法）的装置，以氯化钠-盐酸溶液1 000 ml为释放介质，转速为50转/min，1 h时取样5 ml滤过，随即换以pH 68的磷酸盐缓冲溶液1 000 ml为释放介质，连续计时，经2 h和4 h分别取样，按照紫外-可见分光光度法（2010版中国药典二部附录IV A），在244 nm的波长处分别测定吸光度；另精密称取盐酸氨溴索对照品适量，制成每1 ml中约含25 μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。缓释微丸及微丸片的累积释放度测定结果见表1。

结果显示，缓释包衣微丸压片前后在各时间点累积释放度没有明显变化，说明微丸压片前后释放行为基本一致。

32 包衣聚合物增重的考察

实验发现，制备的缓释微丸片释放速度与聚合物增重量有关。取不同增重量的含药颗粒测定其释放度，释放度曲线见图1，聚合物增重分别为5%、8%、15%、20%。

结果显示，随着包衣增重增加，膜衣厚度增加，释放明显趋缓。通过控制适当包衣增重可以有效调节释放速度达到预定要求。

33 压片力与硬度的考察

相同处方，用不同压力压片，压出不同硬度的缓释分散片，分别考察其释放度、崩散时间及脆碎度，结果见表2。

结果显示，微丸片如果硬度过小，脆碎度明显增加，硬度过大（大于12 kg）,释放度不符合要求（后期释放过慢），当硬度控制在5～8 kg,释放度及脆碎度均符合设计要求。

4 讨论

盐酸氨溴索缓释微丸片的制备工艺简单，易于产业化。选用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作为颗粒膜包衣材料,可在颗粒表面形成水不溶性的柔软薄膜，膜衣在水中溶胀，具有渗透性，由于该聚合物包衣膜具有较强的柔韧性，变形较大时也不会破裂，能够承受压片时冲模的冲击，当硬度太大（大于12 kg）时，片剂在后期释放不完全，可能由于较强的压片冲击力使微丸间互相黏合，造成释放不完全的现象。当片剂硬度控制在5～8 kg，释放度及脆碎度均符合要求。制备过程中可以通过调整聚合物包衣增重，有效调节制剂的释放速度，使制备的缓释微丸片质量可控。

参考文献

[1] Beckert TE, Lehmann K, Schmidt PC, et a1 Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets [J] Int J pharm, 1996, 143(11): 13-23．

[2] Debunne A, Vervaet C, Mangelings D, et a1 Compaction of enteric coated pellets: influence of formulation and process parameters on tablet properties and in vivo evaluation [J] Eur J Pharm Sci 2004, 22(4): 305-314．

（收稿日期：2012-04-01）

包衣的目的

　　片剂包衣是指在片剂表面包上一层物料，使片内药物与外界隔离。包上的物料称为“衣料”，被包的压制片称为“片心”，包成的片剂称为“包衣片”。片剂包衣的目的如下：

　　（1）增加药物的稳定性。

　　（2）掩盖药物的不良气味。

　　（3）控制药物释放的部位。

　　（4）控制药物的释放速度。

　　（5）改善片剂的外观。

　　2包衣的种类

　　片剂的包衣一般分为薄膜衣、糖衣、肠溶衣三种。

　　（1）薄膜衣

　　薄膜衣系指以高分子聚合物为衣料形成的薄膜衣片，又称保护衣。薄膜衣料包医`学敎育网搜`集整理括成膜材料、增塑剂、着色剂、溶剂和掩蔽剂。

　　优点：①节省辅料，衣层薄而增重少；②操作简化，生产周期短；③衣层牢固强度好，对片剂崩解影响小。缺点：①有机溶媒耗量大；②美观作用差，不能完全掩盖片剂原有色泽。

　　常用薄膜衣材料如下：

　　①纤维素类及其衍生物：常用成膜材料。如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）。

　　②丙烯酸树脂类聚合物：常用成膜材料。国外商品名为“Eudragit”，有胃溶型、肠溶型、不溶型等多种型号。

　　③聚乙烯吡咯烷酮：常用成膜材料。

　　④水溶性增塑剂：甘油、聚乙二醇、丙二醇。

　　⑤非水溶性增塑剂：蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯。

　　（2）糖衣

　　糖衣物料包括糖浆（有色糖浆）、胶浆、滑石粉、白蜡等。

　　①糖浆：浓度为65%～75%（g／g），用于粉衣层的黏结与糖衣层。

　　②有色糖浆：为含可溶性食用色素的糖浆。用量为003%左右。

　　③胶浆：常用作黏结剂，可增加衣层黏性、塑性和牢固性，并对片心起保护作用，多用于包隔离层。常用品种有15%明胶浆、35%阿拉伯胶浆、4%白及胶浆及35%桃胶浆等。

　　④滑石粉：作为粉衣料，可增加片剂的洁白度和对油类的吸收。

　　⑤白蜡（虫蜡）：常与2%二甲基硅油熔融混匀后使用，用于糖衣片打光。

　　包糖衣工序为：包隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、打光。

　　①隔离层：系指包在片心外的起隔离作用的胶状物衣层。将片心与糖衣层隔离，防止药物吸潮变质及糖衣被破坏。包隔离层物料多用胶浆或胶糖浆，另加少量滑石粉。一般包4～5层。

　　②粉衣层（粉底层）：系指使衣层迅速增厚，消除药片原有棱角，为包好糖衣层打基础的衣料层。包衣物料为糖浆及滑石粉等。一般包15～18层。

　　③糖衣层：系指由糖浆缓缓干燥形成的蔗糖结晶体连接而成，增加衣层的牢固性和甜味，使片面形成坚实、平滑的衣料层。一般包10～15层。

　　④有色糖衣层：为增加美观，便于区别不同品种的色衣或色层。见光易分解破坏的药物包深色糖衣层有保护作用。先用浅色糖浆，颜色由浅渐深，易使色泽均匀。一般包8～15层。

　　⑤打光：在包衣片衣层表面打上薄薄一层的虫蜡。使片衣表面光亮，且有防潮作用。

　　（3）肠溶衣

　　概念：肠溶衣片系指在37℃的人工胃液中2h以内不崩解或溶解，而在人工肠液中1h内崩解或溶解，并释放出药物的包衣片。

　　适用范围：凡药物易被胃液（酶）所破坏、对胃有刺激性，或需要在肠道发挥疗效者。

　　肠溶衣物料：必须具有在不同pH值溶液中溶解度不同的特性，可抵抗胃液的酸性侵蚀，而到达小肠时能迅速溶解或崩解。

　　常用肠溶衣物料主要有以下品种。

　　①丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号

　　②邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）

　　③虫胶俗称洋干漆

　　3片剂包衣的方法

　　（1）滚转包衣法：可用于包糖衣、薄膜衣和肠溶衣。

　　（2）流化床包衣法：适于包薄膜衣。

　　（3）压制包衣法：适用于包糖衣、肠溶衣或药物衣，也适用于长效多层片的制备，或有配伍禁忌药物的包衣。

目前采用的方法是素片包隔离层，增重在14-16%，肠溶包衣使用海藻酸钠和乳糖，增重约61-65%。合计增重在75%-81%左右。目前隔离层包衣时间为3小时左右，肠溶包衣时间为18-20小时按照目前的包衣处方，我们在模拟胃液中2小时内有一半的片子破损，不合格。曾经尝试提高包衣增重，但增重到7%需要花费4-5小时，生产效率很低。

GMP洁净区里面的环境温湿度是必须要达到的，非关键房间可以不监测温湿度。如果关键房间的温湿度超标可能会影响片子的颗粒流动性（结块）、崩解、硬度、片面光洁度（粘冲）、包衣增重等。湿度高，主要是对裸露的产品或者中间物料产生影响，而且跟裸露时间和面积有关；温度高的话对物料、中间产品、成品的化学性质或者储存期限（稳定性）有影响。

肠溶包衣经常堵喷枪可能是由于片芯成分与包衣液发生反应，导致色泽不稳定或者是由于包衣量不足、包衣材料遮盖力不佳、包衣增重小等因素导致。根据查询嘉峪检测网得知，具体解决方法是提高包衣量或增加包衣增重，或更换包衣粉。

当我们吃药片｛西药｝的时候，最外层有点甜甜的，它的化学成分是糖，吃多了和吃糖是一样的有可能长胖

吃胶囊的时候，最好不要把把最外层的壳去掉。

最外层的化学成分与其他西药糖衣的化学成分不同。主要成分是明胶，部分采用纤维素或多糖合成。

只要不是皮鞋制作的明胶就几乎没有影响。

用胶囊装的药物，一般都是对食道和胃粘膜有刺激性的粉末或颗粒，或口感不好、易于挥发、在口腔中易被唾液分解，以及易吸入气管的药。这些药装入胶囊，既保护了药物药性不被破坏，也保护了消化器官和呼吸道。去掉胶囊壳可能会造成药物流失、药物浪费、药效降低。另外，有些药物需要在肠内溶解吸收，胶囊是一种保护，保护药物不被胃酸破坏。