依芬的不良反应

在临床对照研究中1552名患者使用了本品。研究周期为至少4周，日服用剂量400mg到1200mg。以下副反应发生率根据使用本品治疗的前30天内的发生率为基础。累积的副反应发生率会随着治疗周期的延长显著增加。偶见不良反应(发生率1%～10%)，包括：上腹疼痛、便秘、腹泻、消化不良、胃胀、胃炎、黑便、恶心、呕吐，肾功能异常，头晕、头痛、感染、皮疹、贫血、水肿、高血压、咽炎、鼻炎、虚弱、肝转氨酶升高、出血时间延长、瘙痒、耳鸣。罕见不良反应（发生率＜1%）全身症状：过敏反应、类过敏反应、胸痛、胸闷；心血管系统：充血性心力衰竭、面色潮红、高血压、心悸、晕厥、血管炎；消化系统：厌食、口干、十二指肠炎、肝功能异常甚至肝功能衰竭、结肠炎、暖气、胰腺炎、消化性溃疡、口腔炎、口渴；血液及淋巴系统：贫血、出血时间延长、瘀斑、全血细胞减少；代谢和营养：浮肿、尿素氮增高、既往控制良好的糖尿病人血糖升高、血肌酐增高；神经系统：失眠、嗜睡；呼吸系统：哮喘；皮肤及附属器：血管性水肿、皮肤血管炎所致紫癜、多形红斑、Steven-Johnson综合征、多汗、荨麻疹、水泡样皮疹；特殊感觉：畏光、短暂性视觉障碍；泌尿系统：肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾功能衰竭、肾乳头状坏死。

肾炎患者的主要临床表现为水肿、高血压、血尿、蛋白尿，而不同类型的肾炎，肾功能减退后引起各系统并发症的表现其症状不尽相同，有时可以出现恶心、呕吐等症状，亦会出现低血钾、低血钠等。贫血是肾炎最常见并发症，除此之外，还可出现心力衰竭、高血压脑病等并发症。

一、典型症状

1、原发性肾小球肾炎：水肿、高血压、血尿、蛋白尿，呈急性肾炎综合征表现，重症者可发生急性肾损伤。临床均有肾小球源性血尿，约30％为肉眼血尿，可伴有轻、中度蛋白尿，急性肾小球肾炎80％的病人可有晨起眼睑及下肢水肿、一过性高血压。

2、继发性肾炎：表现为蛋白尿、血尿、高血压、肾病综合征、急性肾炎综合征等，轻重不一。蛋白尿最为常见，大量蛋白尿乃至肾病综合征可见于弥漫增生性、膜性狼疮肾炎。多数病人有镜下血尿，肉眼血尿主要见于袢坏死和新月体形成的病人。

3、遗传性肾炎：血尿是最常见的临床表现，往往与感染或劳累有关。蛋白尿在发病初可无或少量，随病程进展可加重。

二、伴随症状

1、原发性肾小球肾炎：少数重症病人可发生充血性心力衰竭，常与水钠潴留有关。急进性肾小球肾炎病人可伴有不同程度贫血，部分有发热、乏力、体重下降等系统性血管炎的表现。

2、继发性肾炎：病情可逐渐进展为慢性肾脏病，晚期发生尿毒症。

3、遗传性肾炎：听力以及眼改变，主要表现为感音神经性耳聋以及前锥形晶状体，其他改变有角膜内皮大疱、反复角膜溃疡等。

三、其他症状

肾炎患者常伴有乏力、食欲不振、腰酸痛，可有低热或无发热。晚期可因肾功能损害而出现头晕、头痛、恶心、呕吐等尿毒症症状，亦可出现多尿、夜尿增多、低血钾、低血钠或慢性肾小管性酸中毒，部分患者病情隐袭或不典型。

立克体病（rickettsiosis）是由一组立克次体引起的自然疫源性传染病。人类立克次体病可分为5大组：①斑疹伤寒组（含流行性斑疹伤寒和地方性斑疹伤寒）；②斑点热组（含斑点热、马赛热、澳洲蜱型斑疹伤寒、立克体体痘症）；③恙虫热组（含恙虫病）；④Q热组（含Q热）；⑤阵发性立克次体病组（含战壕热）。在我国已经发现的有流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫热和Q热。

　立克次体是介于细菌与病毒之间的微生物，具有以下特点：①需在活细胞内生长，在代谢衰退的细胞内生长旺盛；②具典型的细胞壁、有DNA和RNA，呈短小、多形性球杆状，染色后光学显微镜可以查见。③除Q热、战壕热及立克次体痘症的立克次体外，均与某些变形杆菌（OX19、OX2、OXK株）有共同抗原，故可进行外斐反应（变形杆菌凝集反应）以协助诊断。④对广谱抗生素，如四环素族、氯霉素等敏感。⑤其毒素属内毒素性质，为其主要致病物质。⑥耐低温、干燥，对热和一般消毒剂敏感。

　立克次体病的共同特点是：①病原体在自然界中主要在啮齿类动物（鼠类）和家畜（牛、羊、犬）等贮存宿主内繁殖。虱、蚤、蜱、螨等吸血节肢动物为主要传播媒介。②特异的病理改变为广泛的血管周围炎和血栓性血管炎。③主要临床特点是发热、头痛和皮疹（Q热除外），呈急性表现。④广谱抗生素有效。病后可获持久免疫力，各病之间有交叉免疫力。

　我国的立克次体病主要有流行性斑疹伤寒、鼠型斑疹伤寒、恙虫病和Q热。

　第一节　流行性斑疹伤寒

　流行性斑疹伤寒（epidemic typhus）又称虱传斑疹伤寒，是普氏立克次体（R．Prowazekii）通过体虱传播的急性传染病。临床特点：急性起病、稽留型高热、剧烈头痛、皮疹与中枢神经系统症状。病程2——3周。

　立克次体是1910年由Ricketts从389例斑疹伤寒病人血液中发现的。1913年，Prowazekii从患者中性粒细胞中也找到了病原体；此二人都在研究斑疹伤寒中牺牲。为纪念他们遂将流行性斑疹伤寒的病原体命名为普氏立克次体（Rickettsia prowazekii）

　我国金代张戴人著《儒家亲事》初次提出“斑疹伤寒”病名，并能与伤寒鉴别。直到1850年上海流行时才有了准确记载。

　[病原学]

　普氏立克次体呈多形性球杆状，大约03——1×03——04μm，最长达4μm革兰氏染色阴性，可在鸡胚卵黄囊及组织中繁殖。接种雄性豚鼠腹腔引起发热，但无明显阴囊红肿，以此可与地方性斑疹伤寒病原体相鉴别。本立克次体主要有两种抗原：①可溶性抗原，为组特异性抗原，可用以与其他组的立克次体相鉴别；②颗粒性抗原，含有种特异性抗原。近来发现普氏与莫氏立克次体的表面有一种多肽Ⅰ，具有种特异性，可用以相互鉴别。本立克次体耐冷不耐热，56℃30分钟或37℃——7小时即可灭活，对紫外线及一般消毒剂均较敏感。但对干燥有抵抗力，干燥虱粪中可存活数月。

　[流行病学]

　（一）传染源 病人的传染源。有潜期末1——2日至热退后数日病人的血液中均有病原体存在，病程第一周传染性。个别患者病后立克次体可长期隐存于单核巨噬细胞内，当机体免疫力降低时引起复发，称为复发性斑疹伤寒，亦称为Brill—Zinsser氏病。1975年国外报告从东方鼯鼠以及牛、羊、猪等家畜体内分离出普氏立克次体，表明哺乳动物可能成为贮存宿主。但作为传染源尚待证实。

　（二）传播途径人虱是本病的传播媒介，以体虱为主，头虱次之。当虱叮咬患者时，病原体随血入虱肠，侵入肠壁上皮细胞内增殖，约5天后细胞胀破，大量立克次体溢入肠腔，随虱类排出，或因虱体被压碎而散出，可通过因搔痒的抓痕侵入人体。虱粪中的立克次体偶可随尘埃经呼吸道、口腔或眼结膜感染。虱习惯生活于29℃左右，当病人发热或死亡后即转移至健康人体而造成传播。

　（三）人群易感性 人对本病普遍易感。患病后可产生一定的免疫力。

　（四）流行特征 本病流行与人虱密切相关。故北方寒冷的冬季较易发生。战争、灾荒及卫生条件不良易引起流行。

　[发病原理与病理变化]

　立克次体侵入人体后，先在小血管内皮细胞内繁殖，细胞破裂立克次体释放入血形成立克次体血症，侵袭全身小血管内皮细胞。病原体死亡，释放大量毒素可引起全身中毒症状。病程第二周随着体机体抗感染免疫的产生出现变态反应，使血管病变进一步加重。

　病理变化的特点是增生性、血栓性、坏死性血管炎及血管周围炎性细胞浸润所形成的斑疹伤寒结节。这种增生性血栓性坏死性血管炎可分布全身各组织器官。多见于皮肤、心肌、中枢神经系统。中枢神经系统以大脑皮质、延髓、基底节的损害最重，桥脑、脊髓次之。脑膜可呈急性浆液性炎症。肺可有间质性炎症和支气管肺炎。肝脏汇管区有嗜碱性单核细胞浸润，肝细胞有不同程度的脂肪变性及灶性坏死与单核细胞浸润。肾脏主要呈间质性炎性病变。

　肾上腺可有出血、水肿和实质细胞退行性变，并有斑疹伤寒结节。

　[临床表现]

　潜伏期5～21日，平均10～14日。

　（一）典型斑疹伤寒 常急性发病，少数患者有头痛、头晕、畏寒、乏力等前驱症状。

　1．侵袭期 多急起发热、伴寒战、继之高热。体温于1～2日内达39℃～40℃，呈稽留热型，少数呈不规则或弛张热型。伴严重毒血症症状，剧烈头痛、烦燥不安、失眠、头晕、耳鸣、听力减退。言语含糊不清，全身肌肉酸痛。此时患者面颊、颈、上胸部皮肤潮红，球结膜高度充血，似酒醉貌。肺底有湿性罗音。肝脾在发热3——4日后肿大、质软、压痛。

　2．发疹期 在病程第4～6日出现皮疹。先见于躯干、很快蔓延至四肢，数小时至1日内遍及全身。严重者手掌及足底均可见到，但面部无皮疹，下肢较少。皮疹大小形态不一，约1～5mm，边缘不整，多数孤立，偶见融合成片。初起常为充血性斑疹或丘疹、压之退色，继之转为暗红色或出血性斑丘疹，压之不退色、皮疹持续1周左右消退。退后留有棕褐色色素沉着。

　随着皮疹出现，中毒症状加重，体温继续升高，可达40～41℃。与此同时，神经精神症状加剧，神志迟钝、谵妄、狂燥、上肢震颤及无意识动作，甚至昏迷或精神错乱。亦可有脑膜刺激征，但脑脊液检查除压力增高外，多正常。循环系统脉搏常随体温升高而加速，血压偏低，严重者可休克。部分中毒重者可发生中毒性心肌炎，表现为心音低钝、心律不齐、奔马律。亦有少数患者发生支气管炎或支气管肺炎。消化系统有食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、便秘或腹泻。多数患者脾肿大，肝肿大较少。

　3．恢复期 病程第13～14病日开始退热，一般3～4日退挣，少数病例体温可骤降至正常。随之症状好转，食欲增加，体力多在1～2日内恢复正常。严重者精神症状、耳鸣、耳聋、手震颤则需较长时间方能恢复。整个病程2～3周。

　（二）轻型斑疹伤寒 少数散发的流行性斑疹伤寒多呈轻型。其特点为①全身中毒症状轻，但全身酸痛，头痛仍较明显。②热程短，约持续7～14日，平均8～9日，体温一般39℃左右，可呈驰张热。③皮疹少，胸腹部出现少量充血性皮疹。④神经系统症状较轻。兴奋、烦燥、谵妄、听力减退等均少见。⑤肝、脾肿大少见。

　（三）复发型斑疹伤寒　流行性斑疹伤寒病后可获得较牢固的免疫力。但部分患者因免疫因素或治疗不当，病原体可潜伏体内，在第一次发病后数年或数十年后再发病。其特点是：①病程短，约7——10日。②发热不规则，病情轻。③皮疹稀少或无皮疹。④外斐氏试验常为阴性或低效价，但补体结合试验阳性且效价很高。