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非结核分支杆菌病系由人、牛结核分支杆菌和麻风分支杆菌以外的非结核分支杆菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)引起的疾病。NTM主要引起肺部病变,尚可引起全身其他部位病变,常见的是淋巴结炎、皮肤软组织感染和骨骼系统感染,对严重的细胞免疫抑制者还可引起血源性播散〔1〕。
自1882年Koch宣布发现人结核分支杆菌(MTB)以来,就不断有发现NTM的报道。19世纪末,已有人从临床标本中分离到NTM,但直到本世纪50年代初鉴定分支杆菌不再仅依靠抗酸染色涂片、培养,而将细胞化学反应列入常规。同时因有效化疗使结核病疫情降低,NTM对人、动物的致病性开始为人注意。1954年Timple和Runyon第一次系统提出了分支杆菌的分类,开创了NTM研究的起点。1979年美国丹佛国际会议第一次阐述了NTM的流行病学、发病原因、分类学和分子遗传学。同年Wolinsky提出了NTM病的诊断标准,使NTM的研究更加深入。HIV/AIDS的流行使NTM病的发病率迅速增高,进一步促进了对NTM病的研究。
NTM的命名有多种,目前以1979年Wolinsky提出的NTM应用较为普遍。1993年我国在黄山召开的会议上,将NTM正式命名为非结核分支杆菌。
一、传染源与传播途径
NTM为机会致病菌,毒力较MTB为弱,其生态学和生理学与MTB明显不同。NTM的不同菌种对人的致病力不同。曾认为慢生长型是人和动物的病原体,而快生长型对人不致病〔2〕。但近年来快生长型致病的报道相继可见,尤其对免疫抑制患者。
大部分NTM是腐物寄生菌,存在于自然环境中,如水、土壤、灰尘等。最常见的是快生长型。NTM的疏水性特征形成的生物膜使其可持续生存于供水系统中。某些NTM如鸟复合分支杆菌(MAC)、蟾蜍分支杆菌、偶发分支杆菌和龟分支杆菌对消毒剂、重金属及oxyanion的耐受性使其生存于饮水系统中。还有研究指出MAC的分布直接与对金属的需求和代谢有关,如水中锌浓度。曾有因医院供水系统中存在胞内分支杆菌及龟分支杆菌耐受消毒剂污染气管镜而引起感染的报告。因医院供水及饮水系统使用的镀锌管道可使NTM长期生存,这可能是AIDS患者感染的主要来源〔1,3〕。
NTM通过人对人的传播,迄今未经证实。但NTM可通过动物传播给人,如海分支杆菌主要经皮肤感染,从事捕鱼和养鱼者中本病多见;又如曾有报道家禽饲养者中,鸟分支杆菌病发病率较高。除此之外,由动物传给人的NTM病尚未见报道。人可从环境中感染患病,水是重要的传播途径,肺或(和)胃肠道是主要感染方式〔1〕。
二、流行病学
NTM病多发于发达国家,少见于发展中国家,故有人认为NTM与结核病呈相印而相反的关系。Horsburgh〔4〕观察到患过结核病的AIDS患者较未患过结核病的AIDS患者发生播散性MAC病的机会少,认为可能是患过结核病的患者体内已获得免疫力,并认为这也可能是发展中国家NTM病发病率低的原因。此外也有作者认为,发展中国家患NTM病的AIDS患者,在疾病发展到一定程度前可能已死于其他原因。
NTM的流行情况,因地区、人种不同以及对其重视程度、检查和鉴定方法不同而异。痰抗酸杆菌培养菌中NTM的检出率尼日利亚为60%,比利时06%~16%,美国50%,加拿大48%,印度73%,日本58%~60%。NTM病发病率日本1971年为089/10万,1978年为192/10万,1993年为162/10万。HIV/AIDS流行后,NTM病的发病率迅速上升。据报道,美国及欧洲25%~50%AIDS患者患NTM病,主要由鸟分支杆菌引起,大大超过患AIDS前发病率高的堪萨斯及胞内分支杆菌〔1〕。
国内1979年第一次全国结核病流行病学调查发现,山东、山西、江苏、吉林、陕西、湖南、上海、北京六省二市的682株抗酸杆菌中NTM检出率为43%。1990年对27个省、市、自治区进行第三次全国流行病学调查结果表明,NTM总感染率为154%。其中最高为浙江省,为449%;海南省次之,为438%;西藏自治区最低,为19%。总的趋势是南方高于北方,沿海高于内地,气候温和地区高于寒冷地区。感染率随年龄增长而上升,60岁开始下降。性别和民族与NTM感染率无明显关系。
我国NTM病研究工作起步较晚,发现病例尚不多。据不完全统计,国内已报告123例。由NTM引起的肺病以MAC为多,快速生长的偶发型和龟型亦多见。全身性NTM播散型者亦存在。值得注意的是,在报告的123例中,本院占96例,很可能系对本病的重视程度不够,并受到检查和鉴定菌种方法的限制所致。
三、分类方法
目前有关NTM的分类法有多种,兹将其中常用的和最新的几种叙述如下:
1伯杰细菌鉴定手册分类法:(1)快生长型:不到7日,在固体培养基上可见菌落;(2)慢生长型:超过7日,在固体培养基上方见菌落。
2Runyon分类法:将分支杆菌分为四群:(1)Runyon Ⅰ群——光产色菌;(2)Runyon Ⅱ群——暗产色菌;(3)Runyon Ⅲ群——不产色菌;(4)RunyonⅣ群——快生长菌。
3数值分类技术——语义学分析(numerial taxonomic techniques——semantide based analysis)〔5,6〕:1967年成立的国际分支杆菌分类学工作组(IWGMT)根据培养和生化等得到试验结果后,在不同程度的相似水平上对分支杆菌进行分组,构成树状谱,分析慢生长型分支杆菌表型,用数值分类技术确定各自相关的分支杆菌组。此法将每一菌株的每一性质和特点算作一个相等重量,按菌株的共同特性的含量分组,其与种系发生数值相一致。对每一菌种表型特征的分析提供了区别其他菌种的数据,同一组分支杆菌相似性可>85%,而与其他组分支杆菌相似性<75%。近年来,IWGMT在数值分类技术的基础上,对分支杆菌开始了新的分类研究——语义学分析,即细胞大分子如蛋白质、RNA、DNA的分析。此法包括核苷酸测序、亲和结合技术(包括全DNA-DNA杂交、探针杂交、抗体杂交)评价语义相关水平。用树状谱表示菌种关系一目了然。目前构建树状谱使用核糖体RNA(16sRNA),显示所有分支杆菌菌种间相互密切关联,而和其他菌属则有距离。分支杆菌快生长型与慢生长型的表型有主要区别点,即快生长型菌种间的关系比与任何慢生长型菌种间的关系更接近。研究结果表明,在表型、化学分类组和语义分析鉴定的分支杆菌组间有很好的一致性〔1,2,5〕。
4临床分类法〔7〕:按NTM引起人疾病的临床类型分类。
各种分类法各有其优缺点,宜采用多相性分类。
四、病理
NTM与MTB在菌体成分和抗原性上多具共同性,但其毒力较MTB为弱。NTM病的病理所见,与结核病很难鉴别,但干酪坏死较少,机体组织反应较弱。
肺部病变既有在健康肺组织上形成的原发感染,如堪萨斯分支杆菌;又有在以往肺气肿病变、支气管扩张病变的基础上形成的继发性感染,如瘰疬分支杆菌和MAC等低毒菌。对呼吸道以外感染的发病进展形式,几乎全不了解。
NTM病的病理组织所见,一般与结核病变相同,即是以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应;以类上皮细胞、郎罕巨细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应;以及浸润细胞消退伴有肉芽细胞的萎缩、胶原纤维增生为主的硬化性反应等三种病理组织变化。此外,NTM病病变,尚可发生非坏死性组织细胞反应、中性粒细胞浸润、嗜酸粒细胞增多等,有的缺乏类上皮细胞反应。肺部病变为肉芽肿性,有类上皮细胞和淋巴细胞聚集成结节状病灶,但不似结核结节典型。肺内亦可见坏死和空洞形成,常为多发性或多房性,侵及两肺,位于胸膜下,以薄壁为主,洞内坏死层较厚且较稀软,与结核空洞有所不同。
五、临床特点
NTM具有与结核病临床表现相似的全身中毒症状和局部损害表现,因其为机会致病菌,患者常存在易感情况,AIDS直接影响NTM病表现。AIDS流行前及有足够免疫力的个体,NTM病主要在肺。NTM肺病多发生于原有慢性肺部疾病,如支气管扩张、尘肺、肺结核愈后的患者等。NTM皮肤和骨骼病变多发生于创伤后或使用皮质类固醇的患者。而AIDS和免疫损害宿主,NTM病通常为播散性,可不伴有其他易感情况。
NTM病有各种临床表现,受累组织不同其临床表现各异。
NTM肺病:为类似肺结核的慢性肺部疾病。临床可见常规X线发现的肺部少量病灶的无症状者,及已有空洞的突然咯血患者。胸片显示炎性病灶及单发或多发薄壁空洞,纤维硬结灶、结核瘤及胸膜渗出相对少见,病变多累及上叶肺尖和前段。
NTM淋巴结炎:多见于儿童颈淋巴结炎,也有成人病例的报道。耳部、腹股沟、腋下淋巴结也可受累。多为单侧无痛性粗糙的淋巴结肿大,常有窦道形成。
NTM皮肤病:NTM可引起皮肤及软组织感染。局部脓肿多由偶发、龟分支杆菌引起。海分支杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病。溃疡分支杆菌可引起Bairnsdale溃疡(在澳大利亚称Searl病,在乌干达称Buruli溃疡)。堪萨斯、苏尔加、嗜血分支杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶。
NTM骨关节病:可由堪萨斯分支杆菌、MAC引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、胸椎、腰椎感染和骨髓炎;由土地分支杆菌引起滑膜炎和骨髓炎;由次要分支杆菌引起化脓性关节炎;由偶发、龟分支杆菌引起牙感染。
播散性NTM病:可表现为播散性骨疾病、肝病、心内膜炎、心包炎及脑膜炎等。
其他NTM病:可由MAC引起泌尿生殖系感染;由偶发分支杆菌引起眼部感染;由M linda引起胃肠道疾病。副结核分支杆菌和斑尾林鸽分支杆菌(M wood pigeon)与克隆病有关。
六、诊断
1诊断要点:以下几方面可供参考:(1)接触史:不是接触NTM患者,而是有与自然环境及建筑环境接触史。(2)易感性:NTM为机会致病菌,患者常存在易感情况,如转移性肿瘤及免疫损害宿主,特别是AIDS患者。(3)发病:从环境中可测到NTM,如水生NTM可污染液体以致造成NTM涂片和培养阳性,此外从痰中反复分离的单一菌种,也可能为呼吸道的寄殖菌而与疾病无关。因此,首先要排除环境中NTM污染标本的可能,再则排除寄殖菌的存在。如NTM从无菌部位如血、骨髓、滑囊液、脑脊液、肺活检标本等检测到,肯定是致病菌。某些寄殖率低的NTM,一旦从患者标本中分离到,在排除环境污染可能后,应考虑为致病菌。另有些NTM如MAC可与MTB同时存在,多数为寄殖菌,MAC与MTB同时致病仅为少数〔8~10〕。(4)皮肤试验:利用各种NTM制备的致敏素,如PPD-A、PPD-B、PPD-F、PPD-G和PPD-Y也可获得迟发型变态反应,以作为受过NTM感染的依据。因许多不同分支杆菌菌种有相同表面抗原而出现交叉皮试反应,使其结果解释困难,目前已很少使用于诊断。Woods认为此法仍适应于儿童,因儿童不像成人那样已被广泛存在于环境中的NTM致敏,而使许多皮试阳性〔3,11,12〕。(5)治疗反应:多数NTM对抗结核药耐药,故治疗反应差,复发频繁,病死率高。
2菌型鉴定:因本病多侵犯肺脏,故确诊取决于查痰或支气管肺泡灌洗液。对肺外者,以其渗出物、脓汁、淋巴结创面或穿刺的渗液、脑脊液、血液或骨髓抽出物,或采集病变组织作为标本。将标本接种于罗氏培养基与对硝基苯甲酸(PNB)培养基或噻吩-2-羧酸肼(TCH)培养基作初步检查,以确定需否进行进一步菌型鉴定。
快速和准确的菌型鉴定,是NTM病诊断的关键。BACTEC法使培养和菌型鉴定总时间缩至10~19日。在BACTEC培养基内加入NAP(5 μg/ml),可抑制结核分支杆菌复合型生长,而不抑制NTM。其结果可鉴别结核分支杆菌和NTM〔13〕。
近年已出现多种菌型鉴定新方法,多仍以培养为基础。如核苷酸探针杂交可准确快速鉴定菌型,方法简单,2~3日得出结果,但目前只限于结核分支杆菌复合型、MAC、堪萨斯分支杆菌、戈登分支杆菌的鉴定。其他如高效液相色谱、气(液)相色谱及薄层层析图谱的细胞类脂分析,通过测定分支杆菌细胞壁枝菌酸和菌体脂肪酸组成鉴定菌型,1~2日可得结果。此外,还有限制性酶切片段多态性分析靶基因等。
以PCR为基础的自动DNA序列分析在分支杆菌菌型鉴定上已表现出极大优势。利用DNA测序产生的数据,用计算机进行聚类分析,绘制树状谱,然后将每次测试的结果与树状谱比较。如符合率达100%,则诊断为相应菌种。否则在树状谱上确定与之序列最相近的序列,或为同一菌种的不同等位基因变化,或为新的未知菌种。此法于得标本后48小时内可得结果,故完成菌型鉴定的总时间明显缩至3~9日。
3 NTM肺病诊断标准:(1)1987年我国在海南省召开的NTM病研讨会,制订的诊断试行标准请参阅文献〔14〕。(2)1990年美国胸科学会(ATS)提出以下诊断标准:①伴有空洞的浸润性肺病:≥2次痰标本(或痰和支气管灌洗液)抗酸杆菌涂片阳性,和(或)NTM培养中至高度生长;排除其他可引起同样肺部病变的疾病(结核病,霉菌病等)。②无空洞的浸润性肺病:≥2次痰标本(或痰和支气管灌洗液)抗酸杆菌涂片阳性,和(或)NTM培养中至高度生长;如检测到堪萨斯分支杆菌或MAC,用支气管卫生净化处理或使用抗分支杆菌药物治疗2周痰培养不能阴转(只进行了该二菌种的研究,可能其他NTM菌种也适用此法);排除其他可引起同样肺部病变的疾病。③有空洞或无空洞的肺病,其痰结果无诊断意义而又不能排除其他疾病时:经支气管或开胸肺活检发现NTM并显示分支杆菌病的组织病理学特征(如有或无抗酸杆菌的肉芽肿炎症);经支气管或开胸肺活检没有发现NTM,但显示分支杆菌的组织病理学特征。既往无其他肉芽肿病或NTM病的历史。需具备:≥2次痰或支气管灌洗液NTM培养阳性;排除其他可引起肉芽肿疾病的原因。
七、治疗
目前尚无特异高效的抗NTM药物,故NTM病的化疗仍使用抗结核药物。因多数NTM对抗结核药耐药,所以NTM病治疗困难,预后不佳〔13〕。NTM细胞表面高疏水性及细胞壁通透屏障是其广谱耐药的生理基础,是有效化疗的障碍。
近年研究的疏水衍生物,显示了更大的抗NTM活性,如利福布丁。多数NTM细胞壁是抗结核药进入细胞的屏障。为了克服此屏障,主张应用破坏细胞壁的药物如乙胺丁醇(EMB)与其他机制不同的药物如链霉素(SM)、利福平(RFP)、环丙沙星(CIP)等联用。目前已研制新的药物运输方法以克服细胞壁通透障碍,如将抗结核药加入脂质体等〔1〕。
NTM的获得性耐药,多由使用单一抗结核药预防和治疗引起〔1〕。其耐药机制为:染色体畸变发生于INH〔15〕、SM〔16〕、RFP、PZA〔17〕、乙硫异烟胺(1314Th)、EMB〔18〕、甲红霉素、喹诺酮类等耐药时;RFP的核糖体化是其耐药的一个新机制;耐药成分的转座作用发生于偶发分支杆菌对磺胺类药耐药时;药物降解发生于金色分支杆菌耐INH时;适应性改变发生于胞内分支杆菌耐氯苯吩嗪(CFM)时;EMB B蛋白过份表达与耻垢分支杆菌对EMB耐药有关的研究,可解释30%没有染色体畸变的EMB的耐药机制。
NTM病治疗中的另一个问题是药敏试验不能督导化疗。原因为:(1)对MTB有效的药敏试验方法并不适用于NTM〔12〕。(2)药敏试验与实际进入巨噬细胞的药物浓度不一致。(3)许多NTM病患者,主要是AIDS合并NTM病者,往往感染两种以上NTM或同一菌种的不同菌株,对抗结核药敏感性变化很大,所以单一菌株药敏试验不能指导多菌种或同一菌种不同菌株感染的治疗选择〔1〕。
在原有抗结核药的基础上,近年又出现了一些抗结核新药,其中一些对NTM病有效。如利福类的利福布丁、利福喷丁、KRM1648;喹诺酮类的CIP、氧氟沙星(OFLX)、司帕沙星(sparfloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、乙胺沙星(Ct 934);新大环内酯类的甲红霉素、罗红霉素和阿齐红霉素(azithromycin);另外还有头孢西丁(cefoxitin)、亚胺配能(imipenem)等。
NTM病的治疗原则,首先是确定是否需要抗NTM治疗,其次是确定治疗方案。目前对于合理化疗方案和疗程还没有一致标准,多主张4~6种抗结核药联合化疗,在抗酸杆菌阴转后继续治疗18~24个月,至少12个月。治疗中要注意药物副作用,避免单一用药。ATS不主张对几个NTM菌落生长的人在确诊前进行化疗〔13〕。相对敏感的菌种如堪萨斯分支杆菌、海分支杆菌等对合理化疗效果满意,可选用INH、SM、EMB、氨硫脲(TB1),也可选用环丝氨酸(CS)、卷曲霉素(CPM)、喹诺酮类、磺胺类等。而对NTM耐药者,即使选用昂贵的新药,疗效仍不甚满意。新大环内酯类药是治疗MAC的主要药物,可联合其他抗结核药,如INH、EMB、RFP、利福布丁、KRM1648、阿米卡星(AMK)、CIP、磺胺药等。对龟分支杆菌及脓肿亚种分支杆菌亦选用新大环内酯类药。手术切除病灶亦是NTM病治疗的另一选择,多用于化疗无效的NTM肺病及NTM淋巴结炎、NTM皮肤病。
近10余年对NTM病的研究已取得很大进展,但由于NTM数量多、分布广、且新的致病菌株不断出现,加之AIDS发病率和死亡率明显增高,使NTM病与结核病一样严重威胁人类健康。因此,研究NTM病迅速、准确的诊断方法,有效的预防措施,可靠的药敏试验,高效的化疗药物,已成为当前NTM病研究的主要课题
1、九死南荒吾不恨,兹游奇绝冠平生。
出处:宋·苏轼《六月二十日夜渡海》
译文:被贬南荒虽然九死一生吾不悔恨,这次远游是我平生最奇绝的经历。
2、我本海南民,寄生西蜀州。
出处:宋·苏轼《别海南黎民表》
译文:我本来是海南人,寄居在蜀州的西部。
3、独上高楼望帝京,鸟飞犹是半年程。青山似欲留人住,百匝千遭绕郡城。
出处:唐·李德裕《望阙亭》
译文:我独自一人登上高楼遥望帝京,这是鸟儿也要飞上半年的路程。连绵的青山似乎非要把我留住,百转千回层层围住这崖州郡城。
4、有所思,乃在大海南。何用问遗君,双珠玳瑁簪。
出处:汉乐府·佚名《有所思》
译文:我所思念的人,就在大海的南边。我拿什么赠给你呢?这是一支玳瑁簪,上面装饰有珍珠和玉环。
5、五峰如指翠相连,撑起炎荒半壁天。夜盥银河摘星斗,朝探碧落弄云烟。雨余玉笋空中现,月出明珠掌上悬。岂是巨灵伸一臂,遥从海外数中原。
出处:明·丘浚《题五指山》
译文:五指山就像翠绿的的手指一样,却掀起了炎热的海南的半边锅盖,所以海南才不会这么热。但是这么一双手也需要保养,所以五指山经常在银河里洗手,兴致来的时候还会撩拨撩拨白云和水雾。
有时一场小雨过后,五指山又变成了美味的,哦不,青翠欲滴的竹笋,托着皎洁的明月。五指山又像巨灵神的手臂,开始在中原的版图上比划了。
、乃在大海南
汉
两汉乐府
《有所思》
2、四海南奔似永嘉
唐
李白
《永王东巡歌十一首》
3、铜柱海南标
唐
宋之问
《早发韶州》
4、千秋沧海南
唐
杜甫
《故右仆射相国张公九龄》
5、迥落海南天
唐
卢纶
《奉和陕州十四翁中丞寄雷州二十翁司户》
6、海南奇宝
宋
苏轼
《减字木兰花·海南奇宝》
7、天香不数海南沈
宋
邓肃
《浣溪沙》
8、海南长想文翁
宋
胡铨
《朝中措·崖州何有水连空》
9、且烧却、一瓣海南沈
宋
陈亮
《洞仙歌·秋容一洗》
10、南海南边路
唐
杜荀鹤
《送友人游南海》
11、南游曾去海南涯
唐
张蠙
《喜友人日南回》
12、海南沈屑为斋烧
唐
郑良士
《寄富洋院禅者》
13、石榴花发海南天
唐
欧阳炯
《南乡子·嫩草如烟》
14、玉京岩、龙香海南来
元
元好问
《八声甘州·玉京岩》
15、好寄海南拄杖
元
程文海
《清平乐 以茗芽棕扇寿长乐尉弟,四月三日》
16、海南万里真吾乡
宋
苏轼
《吾谪海南子由雷州被命即行了不相知至梧乃闻》
17、海南无浴器
宋
苏轼
《次韵子由浴罢》
18、海南有五色雀
宋
苏轼
《五色雀并引》
19、海南勒竹
宋
苏轼
《庚辰岁人日作时闻黄河已复北流老臣旧数论此》
20、铜猊半烬海南沉
宋
陆游
《春日睡起》
21、缓烧海南沉
宋
陆游
《开元寺小阁十四韵》
22、竹炉重炷海南沉
宋
陆游
《夏日杂题》
23、拥衾时炷海南香
宋
陆游
《雪夜》
24、铜炉一炷海南沉
宋
陆游
《雨夜》
25、君不见海南水沈紫栴檀
宋
黄庭坚
《对酒歌答谢公静》
26、海南天空月皎皎
元
杨维桢
《罗浮美人歌》
27、俊君威名跨海南
元
杨维桢
《题王粲登楼图》
28、海南一片水云天
宋
白玉蟾
《华阳吟三十首》
29、一脚从别海南船
宋
白玉蟾
《华阳吟三十首》
30、海南海北一宗工
宋
洪咨夔
《寿崔帅卿七绝》
31、海南惟见两翁还
宋
胡咏
《句》
32、瑞龙飞下海南云
宋
黎廷瑞
《花时留郡归已初夏事六首》
33、海南沉水烟蒙蒙
宋
李复
《乐章五曲》
34、波斯捧出海南香
宋
释端裕
《颂古十首》
35、夜涛催发海南舟
宋
释普岩
《偈颂二十五首》
36、时时兴贩海南船
宋
释印肃
《颂古九十八首》
37、海南东畔是新罗
宋
释宗杲
《偈颂一百六十首》
38、稍喜海南州
宋
苏轼
《和陶拟古九首》
39、从我来海南
宋
苏轼
《和陶杂诗十一首》
40、楼船过海南
宋
汪元量
《杭州杂诗和林石田》
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《五指山》
五峰如指翠相连,撑起炎荒半壁天。
夜盥银河摘星斗,朝探碧落弄云烟。
雨霁玉笋空中现,月出明珠掌上悬。
岂是巨灵伸一臂,遥从海外数中原。
《琼山》
环海三千里,珠崖第一山。
名驰四海内,秀出万峰间。
月下森瑶简,风前振佩环。
孤高犹润泽,蜡屐未容攀。
《清平乐》 以(程文海)
潮来潮往。百里遥相望。
喜见卯君初度,好寄海南拄杖。
萧然四壁坡翁。要求黄木,无从。受用一般苦味,奉扬千载清风。
《故右仆射相国张公九龄》(杜甫)
相国生南纪,金璞无留矿。仙鹤下人间,独立霜毛整。
矫然江海思,复与云路永。寂寞想土阶,未遑等箕颍。
上君白玉堂,倚君金华省。碣石岁峥嵘,天地日蛙黾。
退食吟大庭,何心记榛梗。骨惊畏曩哲,鬒变负人境。
虽蒙换蝉冠,右地恧多幸。敢忘二疏归,痛迫苏耽井。
紫绶映暮年,荆州谢所领。庾公兴不浅,黄霸镇每静。
宾客引调同,讽咏在务屏。诗罢地有馀,篇终语清省。
一阳发阴管,淑气含公鼎。乃知君子心,用才文章境。
散帙起翠螭,倚薄巫庐并。绮丽玄晖拥,笺诔任昉骋。
自我一家则,未缺只字警。千秋沧海南,名系朱鸟影。
归老守故林,恋阙悄延颈。波涛良史笔,芜绝大庾岭。
向时礼数隔,制作难上请。再读徐孺碑,犹思理烟艇。
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