利格列汀片的临床试验

进行了利格列汀单药以及与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮和胰岛素联合治疗的研究。

在10项评价利格列汀控制血糖疗效的双盲、安慰剂对照的临床有效性研究中，总计有3648名2型糖尿病患者被随机化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在这些研究中，总的民族/种族分布约为白人69%，亚洲人29%，黑人25%，其中包括西班牙裔/拉丁裔16%。52%的患者为男性。患者的总体平均年龄为57岁（范围为20～91岁）。此外，在1551名二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，进行了一项为期104周的活性药物（格列美脲）对照的研究，以及在133名有重度慢性肾功能不全（eGFR<30ml/min）的2型糖尿病患者中进行了一项为期52周的安慰剂对照的研究。

在2型糖尿病患者中，利格列汀治疗能使糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG），以及餐后2小时血糖（PPG）较安慰剂产生临床显著性的改善。

单药治疗

总共有730名2型糖尿病患者参加了两项（一项持续时间为18周，一项的持续时间为24周）双盲、安慰剂对照的研究，旨在评价利格列汀单药治疗的有效性和安全性。在这两项单药治疗研究中，正在接受降糖药治疗的患者停止用药，进行大约6周的饮食、运动和药物洗脱期，包括在最后2周内进行的开放标签安慰剂导入期，血糖控制不佳（AIC 7% ~ 10%）的患者在洗脱期后被随机化；没有接受降糖药治疗（停止治疗至少8周）并且血糖控制不佳(AIC 7% ~ 10%)的患者，在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机化。在为期18周的研究中，随机选择76名二甲双胍控制不佳的患者接受安慰剂治疗，随机选择151患者接受5 mg利格列汀治疗；在为期24周的研究中， 167名患者进行安慰剂治疗，336患者进行5 mg利格列汀治疗。在18周研究中，未能达到特定的血糖目标的患者，接受吡格列酮和/或胰岛素的补救治疗；而在24周试验中，使用的是二甲双胍补救治疗。

与安慰剂相比，使用利格列汀5 mg/天治疗的患者， 能使AIC、FPG和2小时PPG产生有统计学意义的显著改善(表4)。在18周研究中，12%的患者接受5 mg利格列汀治疗，18%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。在24周研究中，102%的患者接受5mg利格列汀治疗，209%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。与安慰剂相比，AIC的改善不受性别、年龄、种族、以往降糖治疗、基线BMI或胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的影响。与典型的药物治疗2型糖屎病研究相同，利格列汀治疗后表现的AIC平均降幅与基线AIC升高程度有关。在这18周和24周的研究中，服用利格列汀的患者，AIC基线的变化分别为-04%和-040%，服用安慰剂的患者变化分别为01%和03%。两个组间体重相对于基线的变化没有显著差异。

24周研究。HbA1c：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD数量作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG: ANCOVA模型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。PPG: ANCOVA横型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线餐后2小时血糖作为协变量。

联合治疗

与二甲双胍联合治疗

总共有701名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价利格列汀联合二甲双胍的有效性。已经接受至少1500 mg/天二甲双胍的患者(n=491)，在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机分组。正在接受二甲双胍和其他降糖药的患者(n=207)，经过约6周的二甲双胍（剂量至少为1500 mg/天）单药治疗导入期后随机分组，接受5 mg利格列汀或安慰剂添加治疗，每天给药一次，在研究期间未能达到特定血糖控制目标的患者将接受格列美脲补救。

与安慰剂相比，利格列汀与二甲双胍合用，能使AIC、FPG和2小时PPG产生有统计学意义的显著改善（表5）。接受利格列汀5 mg治疗的患者有78%、接受安慰剂治疗的患者有189%需要补救治疗。两个组间体重均有相似程度的降低。

与格列美脲相比的与二甲双胍合用的对照研究

在一项104周的双盲、格列美脲对照的非劣效性研究中，旨在评价了利格列汀在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性。接受二甲双胍治疗的患者只进入持续时间2周的导入期，接受二甲双胍和另一种降糖药治疗的患者则进入持续时间为6周的二甲双胍单药治疗导入期（剂量≥1500 mg/天），洗脱另一种药物。再经过2周安慰剂导入期后，将血糖控制不佳(AIC 65% ~ 10%)的患者按1：1的比例随机分组，接受5 mg利格列汀每天一次或格列美脲添加治疗。根据基线HbAlc值(<85%或≥85%)以及既往降糖药物的使用（二甲双胍单独治疗或二甲双胍加另一种降糖药治疗）进行分层随机。接受格列美脲的患者起始剂量为1 mg/天，随后12周中，选择性地逐渐调整剂量到最大剂量4 mg/天，以达到优化血糖控制的需要。此后，除非需要降低剂量以防止低血糖，否则格列美脲的剂量保持不变。

52周后，利格列汀和格列美脲的AIC自基线平均值77%均有所降低（52周：利格列汀为-04%，格列美脲为-06%；104周：利格列汀为-02%，格列美脲为-040%）（表7）。采用末次观察值结转插补缺失值，基于意向治疗人群的AIC相对于基线变化的治疗组间平均差异为02%，双侧975%置信区间为(01%，03%)。这些结果与基于完成52周治疗的患者集的分析结果是一致的。

接受利格列汀治疗的患者的平均基线体重为86kg，在第52周观察到经校正的乎均体重降低11kg，在104周降低14kg。接受格列美脲治疗的患者的平均基线体重为87kg，在第52周观察到经调整的平均体重升高14kg，在104周升高13kg（两个时间点的治疗差异p<00001）

与二甲双胍和一种磺脲类进行联合治疗（二甲双胍和磺脲类联合治疗基础上加用利格列汀）

总共有1058名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价利格列汀联合一种磺脲类和二甲双胍的有效性。在这项研究中，患者最常用的磺脲类药物为：格列美脲（31%），格列本脲（31%）和格列齐特（26%）。接受磺脲类和二甲双胍治疗的患者被随机分组，接受利格列汀5mg或安慰剂添加治疗，均为每天给药一次。在研究期间未能达到特定血糖控制目标的患者将接受吡格列酮补救治疗。测定的血糖终点包括HbA1c和FPG。

与安慰剂相比，利格列汀与一种磺脲类和二甲双胍合用，能使HbA1c和FPG产生统计学显著性的改善（表4）。在整个研究人群中（接受利格列汀合并磺脲类和二甲双胍的患者），HbA1c相对于安慰剂较基线的平均降低06%，FPG降低为13mg/dL。接受利格列汀5mg治疗的患者有54%、接受安慰剂治疗的患者有13%需要补救治疗。两个组间体重相对于基线的变化没有显著差异。

肾功能不全

总共有133名2型糖尿病患者参加了一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评价利格列汀在同时患有2型糖尿病和重度慢性肾功能不全患者中的有效性和安全性。估计的[基于MDRD公式]GFR值min的患者有资格参加研究。根据基线HbA1c值（≤8%或>8%）和背景抗糖尿病治疗（胰岛素或任何与胰岛素的合并治疗、磺脲类或格列奈类作为单药治疗和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制剂的药物）进行分层随机。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治疗保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩下的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。在试验的基线时，625%的患者接受胰岛素单独治疗作为背景糖尿病治疗，125%的患者接受磺脲类单独治疗。

治疗12周后，根据使用末次观察值结转（LOCF）的分析，利格列汀5mg与安慰剂相比有统计学显著的HbA1c的改善，与安慰剂相比经校正的平均改变为-06%（95%置信区间为-09，-03）。在最初12周之后，允许对抗糖尿病背景治疗进行调整，疗效可维持52周，基于使用LOCF的分析，与安慰剂相比经校正的HbA1c相对基线的平均改变为-07%（95%置信区间为-10，-04）。

强效持久降糖的DPP-4抑制剂

5mg利格列汀片可单独使用或联合其他糖尿病药物。中国食品和药物监督局批准使用于单药，联合二甲双胍，联合二甲双胍和磺脲，有效改善HbA1c

单药治疗：利格列汀 5mg

二联治疗：利格列汀 5mg+二甲双胍

三联治疗：利格列汀 5mg+二甲双胍+磺脲类

强效降低HbA1c

一项汇总分析，纳入三项为期24周的、平行、随机、安慰剂对照III期临床研究，涉及2588例接受利格列汀片5mg或安慰剂单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类的患者，仅选取基线HbA1c>90%(n=396)的患者进行分析；主要终点为HbA1c和空腹血糖自基线改变，至少发生一次不良事件的患者比例，以及低血糖发生率。校正后的24周HbA1c自基线下降12%（p<00001） 。

利格列汀片HbA1c改善可维持达104周，利格列汀片在长达104周的研究中显示，效果与格列美脲相当 。

HbA1c变化和达标率分析针对完成研究的患者群（满足以下条件的所有患者，没有违反研究协议，完成至少684天治疗，104周时有HbA1c测量值，满足特定的控制目标：4-12周FPG≤133mmol/L，12-16周FPG≤122mmol/L，16-28周FPG≤111mmol/L，28-52周HbA1c≤8%，52-104周HbA1c≤75%）

5mg利格列汀片单药或联合二甲双胍均可有效降低空腹血糖和餐后血糖。

单药治疗：利格列汀片5mg

二联治疗：利格列汀片5mg+二甲双胍

以下基线数据单位均为mmol/L

单药治疗空腹血糖：利格列汀片 vs 安慰剂基线值为：91 vs 92

单药治疗餐后2h血糖：利格列汀片 vs 安慰剂基线值为：143 vs 135

二联治疗空腹血糖：利格列汀片 vs 安慰剂基线值为：94 vs 91

二联治疗餐后2h血糖：利格列汀片vs 安慰剂基线值为：150 vs 152

不增加心血管风险

2015AACE/ACE指南指出DPP-4抑制剂较少发生不良反应或可能获益利格列汀片符合指南推荐，兼具单药、二联、三联用药适应症 。

利格列汀片相对于格列美脲，心血管事件相对风险为046，非致死性卒中风险为027 。

提供比磺脲类药物（格列美脲）更优的安全性

利格列汀片治疗104周低血糖发生率低于格列美脲。

利格列汀片与磺脲类药物（格列美脲）的2年研究比较，血糖控制效果相当。96%接受利格列汀片治疗达标（HbA1c<7%）的患者未发生低血糖。

利格列汀片治疗104周显著降低患者体重优于格列美脲。

利格列汀片减少相对体重达-27kg，并且减少79%低血糖患者比例。

独特的排泄途径，肾脏负担小

唯一以非肾排泄途径为主的DPP-4抑制剂

60%的2型糖尿病患者伴有肾功能减退危险因素，肾脏负担需要得到重视 ，超过2/3的慢性肾病患者接受不恰当的降糖治疗 。利格列汀片是唯一以非肾排泄途径为主的DPP-4抑制剂，肾功能不全患者使用不需要调整剂量，也不需要额外肾功能监测，无剂量过高风险。

老年患者无需调整剂量。

在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治疗：1085名患者（27%）为65岁或以上，而131名患者（3%）为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研宄：591名（23%）为65岁或以上，82名（3%）为75岁或以上。在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间，没有发现总体安全性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研宄中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

降血糖药西格列汀，貌似是一夜之间就火了起来。

西格列汀与同类的利格列汀、阿格列汀、沙格列汀和维格列汀一样，同属于二肽基肽酶4抑制剂，又被称为DPP-4抑制剂。

西格列汀是什么药？哪些人适合使用西格列汀？又有哪些需要注意的点呢？

西格列汀等“格列汀”类药物，可抑制二肽基肽酶4的活性。

二肽基肽酶4的本职工作，是水解肠促胰岛素。肠促胰岛素，是由肠道分泌的一类激素，包括胰岛素依赖性促胰岛素释放肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等。

二肽基肽酶4被抑制住了，于是就有更多的肠促胰岛素“酶”口逃脱，活下来行使它们的生理作用：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素。

机体利用这些胰岛素，降低血糖。

以上就是“格列汀”类药物的作用原理。“格列汀”类从肠道分泌的激素入手，掌握 胰岛素分泌的密码，实现对血糖的控制。

肠道，看似与血糖无关，但是现如今，已经被看做是影响胰岛素分泌的关键脏器。西格列汀等“格列汀”类药物的降血糖之路看似不寻常，实际上是一条不折不扣的沧桑正道。

2型糖尿病患者胰岛B细胞中的一半至更多，早已升仙。专业的说法，叫做“凋亡”。剩下的那些没来得及凋亡的胰岛B细胞，也是在排着队向凋亡前进。

西格列汀的作用原理，追根究底，是通过刺激残余的胰岛B细胞努力工作，分泌更多的胰岛素，以达到降低血糖的目的。

有人会觉得，这不还是重复了“鞭打病牛”那一套旧办法，会不会造成胰岛功能进一步衰竭，使得糖尿病恶化的进程加快呢？

有研究认为，不但不会有损害，西格列汀、维格列汀等dpp-4抑制剂还能一定程度上保护胰岛功能呢。

这是因为“格列汀”类药物有 两大法宝：一是可以增强胰岛B细胞的复制，另一法宝是减少胰岛B细胞的凋亡 。

“出生”数多起来，“死亡”数减下去，人口数量就能上升。“格列汀”类药物采用同样的战略，在胰岛上“培育”更多的 健康 胰岛B细胞。表面看上去，“格列汀”类药物是在挥鞭子，实际上是在保护胰岛B细胞。

这一系列操作还不够花哨，“格列汀”类药物还有 第三件法宝：抑制胰岛内B细胞的对手：胰岛A细胞的分泌功能 。

没错，这个世界上的确还存在着胰岛A细胞，而且这胰岛A细胞也具备有分泌激素的功能。这种激素的生理作用，恰好与胰岛素相反。这就是胰高糖素。

胰高糖素，可以促使血糖升高。对于正常人而言，胰高糖素的意义在于防止饥饿等情况下发生低血糖，而在糖尿病患者眼里，胰高糖素的意义就是为了怼胰岛素的作用，很不受欢迎。

糖尿病患者的胰岛功能，更像是一个跷跷板，一边坐着的胰高糖素，另一边是胰岛素。发生糖尿病时，胰岛素战队成员这边减员一半以上，而那边的胰高糖素依旧是战斗力满满，跷跷板两端的平衡被打破，胰高糖素占据显著优势，血糖也是高高在上。

“格列汀”类药物借助胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的手，可以有效抑制A细胞分泌胰高血糖素。

这一降一升，患者体内的 胰高糖素∶胰岛素比值 发生了变化，血糖的平衡点，也就因此从高血糖状态，向正常血糖挪去。

“格列汀”类药物通过这三件法宝，实现控制血糖的同时，也保护了胰岛B细胞，两全其美。

三大适用人群 如下所述：

第一类人群：单独用药的糖尿病患者，例如单独采用二甲双胍、或阿卡波糖，或其他单一的降糖药物治疗时，如果效果差点火候，尤其是餐后血糖的控制不满意的，可以选择加用“格列汀”类药物。

第二类人群：糖化血红蛋白数值较高的患者，同样是单药治疗不理想，想要联合用药治疗。这时，就可以选用“格列汀”类药物作为起始联合治疗的药物之一。

第三类人群：有些用磺酰脲类药物的患者容易出现低血糖反应，还有的患者服用二甲双胍会觉得胃肠道反应太大，耐受不了。这些患者可以考虑改用“格列汀”类药物。

发现了没，在“单挑”糖尿病的时候，“格列汀”类药物较少被推荐；一旦涉及了联合用药，或是出现了不可耐受的不良反应，“格列汀”类药物就开始了它的“表演”。

有些厂家还推出了“格列汀”类药物+二甲双胍的复方制剂。反正是要联合用药，干脆提前搭配好得了。

“格列汀”类药物还可以与胰岛素制剂、胰岛素促泌剂、吡格列酮等胰岛素增敏剂、达格列净等药物搭配使用。和很多别的降糖药都合得来，可谓是降糖药中的 时尚 单品。

还有以下 三大注意事项 ，需要牢记：

注意事项一：在开始与胰岛素制剂，或是与磺酰脲类等胰岛素促泌剂联合使用时，要警惕可能会出现的低血糖反应。可以适当减少胰岛素制剂或胰岛素促泌剂的用量，以减少低血糖的风险。

注意事项二：如果这名患者曾经得过胰腺炎，不推荐使用。

注意事项三：有心衰危险因素的患者使用沙格列汀或阿格列汀时，应当注意观察是否会引发心衰的症状和体征。

总体上来说，以西格列汀为代表的DPP-4类降糖药，性情温和，足够安全，合并用药的时候还很“百搭”，上市时间虽不长，现已成功跻身糖尿病一线用药的行列。

参考文献：中国医师协会内分泌代谢科医师分会DPP-4抑制剂临床应用专家共识[J]中华内分泌代谢杂志,2018,34(11):899-903

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