by300包衣锅最少包多少量

，生产上包衣锅直径为 400mm，一次生产能力为3-5kg。直径为 800mm，一次生产能力就可达到 30-50kg。小型号的包衣锅也有，直径为 200mm的就比较小了，包衣锅直径越小，包衣量越小，200片左右也可，这种小包衣锅一般实验室比较多。

至于楼上几位提到的压些素片一起包，包完后再捡出来的做法个人认为不太妥，因为片子大小差异大，表面积，体积，重量都不同，那么片子的包衣增重就有差异，包衣液的喷量就不好定量了。

包衣的目的

　　片剂包衣是指在片剂表面包上一层物料，使片内药物与外界隔离。包上的物料称为“衣料”，被包的压制片称为“片心”，包成的片剂称为“包衣片”。片剂包衣的目的如下：

　　（1）增加药物的稳定性。

　　（2）掩盖药物的不良气味。

　　（3）控制药物释放的部位。

　　（4）控制药物的释放速度。

　　（5）改善片剂的外观。

　　2包衣的种类

　　片剂的包衣一般分为薄膜衣、糖衣、肠溶衣三种。

　　（1）薄膜衣

　　薄膜衣系指以高分子聚合物为衣料形成的薄膜衣片，又称保护衣。薄膜衣料包医`学敎育网搜`集整理括成膜材料、增塑剂、着色剂、溶剂和掩蔽剂。

　　优点：①节省辅料，衣层薄而增重少；②操作简化，生产周期短；③衣层牢固强度好，对片剂崩解影响小。缺点：①有机溶媒耗量大；②美观作用差，不能完全掩盖片剂原有色泽。

　　常用薄膜衣材料如下：

　　①纤维素类及其衍生物：常用成膜材料。如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）。

　　②丙烯酸树脂类聚合物：常用成膜材料。国外商品名为“Eudragit”，有胃溶型、肠溶型、不溶型等多种型号。

　　③聚乙烯吡咯烷酮：常用成膜材料。

　　④水溶性增塑剂：甘油、聚乙二醇、丙二醇。

　　⑤非水溶性增塑剂：蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯。

　　（2）糖衣

　　糖衣物料包括糖浆（有色糖浆）、胶浆、滑石粉、白蜡等。

　　①糖浆：浓度为65%～75%（g／g），用于粉衣层的黏结与糖衣层。

　　②有色糖浆：为含可溶性食用色素的糖浆。用量为003%左右。

　　③胶浆：常用作黏结剂，可增加衣层黏性、塑性和牢固性，并对片心起保护作用，多用于包隔离层。常用品种有15%明胶浆、35%阿拉伯胶浆、4%白及胶浆及35%桃胶浆等。

　　④滑石粉：作为粉衣料，可增加片剂的洁白度和对油类的吸收。

　　⑤白蜡（虫蜡）：常与2%二甲基硅油熔融混匀后使用，用于糖衣片打光。

　　包糖衣工序为：包隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、打光。

　　①隔离层：系指包在片心外的起隔离作用的胶状物衣层。将片心与糖衣层隔离，防止药物吸潮变质及糖衣被破坏。包隔离层物料多用胶浆或胶糖浆，另加少量滑石粉。一般包4～5层。

　　②粉衣层（粉底层）：系指使衣层迅速增厚，消除药片原有棱角，为包好糖衣层打基础的衣料层。包衣物料为糖浆及滑石粉等。一般包15～18层。

　　③糖衣层：系指由糖浆缓缓干燥形成的蔗糖结晶体连接而成，增加衣层的牢固性和甜味，使片面形成坚实、平滑的衣料层。一般包10～15层。

　　④有色糖衣层：为增加美观，便于区别不同品种的色衣或色层。见光易分解破坏的药物包深色糖衣层有保护作用。先用浅色糖浆，颜色由浅渐深，易使色泽均匀。一般包8～15层。

　　⑤打光：在包衣片衣层表面打上薄薄一层的虫蜡。使片衣表面光亮，且有防潮作用。

　　（3）肠溶衣

　　概念：肠溶衣片系指在37℃的人工胃液中2h以内不崩解或溶解，而在人工肠液中1h内崩解或溶解，并释放出药物的包衣片。

　　适用范围：凡药物易被胃液（酶）所破坏、对胃有刺激性，或需要在肠道发挥疗效者。

　　肠溶衣物料：必须具有在不同pH值溶液中溶解度不同的特性，可抵抗胃液的酸性侵蚀，而到达小肠时能迅速溶解或崩解。

　　常用肠溶衣物料主要有以下品种。

　　①丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号

　　②邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）

　　③虫胶俗称洋干漆

　　3片剂包衣的方法

　　（1）滚转包衣法：可用于包糖衣、薄膜衣和肠溶衣。

　　（2）流化床包衣法：适于包薄膜衣。

　　（3）压制包衣法：适用于包糖衣、肠溶衣或药物衣，也适用于长效多层片的制备，或有配伍禁忌药物的包衣。

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包衣概念：片剂（称片芯或素片）表面上包裹上适宜的材料衣层的操作。包衣技术在制药工业中占有非常重要的地位。

包衣的目的：①掩盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；②避光、防潮，以提高药物的稳定性；③改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等；④保护药物免受胃酸或胃酶破坏；⑤隔离配伍禁忌成分；⑥可提高美观度，增加药物的识别能力，提高用药的安全性等。

包衣的基本类型：糖包衣、薄膜包衣、压制包衣等方式。

一、常用的包衣方法

（一）滚转包衣法

亦称锅包衣法，是经典且广泛使用的包衣方法，可用于糖包衣、薄膜包衣以及肠溶包衣等，包括普通滚转包衣法和埋管包衣法。

包衣锅：一般是用紫铜或不锈钢等稳定且导热性良好的材料制成，常为荸荠形。

（二）流化包衣法

流化包衣制粒原理：与流化制粒原理基本相似，是将片芯置于流化床中，通入气流，借急速上升的空气流的动力使片芯悬浮于包衣室内，上下翻动处于流化(沸腾)状态，然后将包衣材料的溶液或混悬液以雾化状态喷入流化床，使片芯表面均匀分布一层包衣材料，并通入热空气使之干燥，如此反复包衣，直至达到规定要求。

（三）压制包衣法

方法：一般采用两台压片机联合起来实施压制包衣，是将两台旋转式压片机用单传动轴连接配套使用。包衣时，先用一台压片机将物料压成片芯后，由传递装置将片芯传递到另一台压片机的模孔中，在传递过程中由吸气泵将片外的细粉除去，在片芯到达第二台压片机之前，模孔中已填入了部分包衣物料作为底层，然后片芯置于其上，再加入包衣物料填满模孔，进行第二次压制成包衣片。

特点：此法可以避免水分、高温对药物的不良影响，生产流程短、自动化程度高、劳动条件好，但对压片机械的精度要求较高。

相关链接其他包衣装置

1．高效水平包衣锅

特点：①粒子运动不依赖空气流的运动，因此适合于片剂和较大颗粒的包衣；②在运行过程中可随意停止送入空气；③粒子的运动比较稳定，适合易磨损的脆弱粒子的包衣；④装置可密闭，卫生、安全、可靠。缺点是干燥能力相对较低，小粒子的包衣易黏连。

2．转动包衣装置

特点：①粒子的运动主要靠圆盘的机械运动，不需用强气流，防止粉尘飞扬；②由于粒子的运动激烈，小粒子包衣时可减少颗粒间黏连；③在操作过程中可开启装置的上盖，因此可以直接观察颗粒的运动与包衣情况；④缺点是由于粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣；干燥能力相对较低，包衣时间较长。

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二、包糖衣的方法

糖衣是指用蔗糖为主要包衣材料的包衣，是历史最悠久的包衣方法。可掩盖药物的不良气味、改善片剂外观和口感；有一定防潮、隔绝空气作用。包衣过程的影响因素较多，操作人员之间的差异，批与批之间的差异经常发生。目前随着包衣装置的不断改善和发展，包衣操作由人工控制发 展到自动化控制，使包衣过程更可靠、重现性更好。

（一）包糖衣的生产工艺

包糖衣的生产工艺的主要步骤如下：包衣各个步骤所用材料和操作的目的各不相同。见教材图2-14。

1．隔离层

概念：隔离层就是将不透水的材料包在素片上，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。

常用的隔离层材料：10％的玉米朊乙醇溶液、15％～20％的虫胶乙醇溶液、10％的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10％～15％的明胶浆。

特点：这类胶浆具有黏性和可塑性，能提高衣层的固着和防潮能力。隔离层一般包3～5层。

2．粉衣层

概念：粉衣层包在隔离层的外面，一般较厚，是为了消除片剂的棱角。

操作方法：包粉衣层时，使片剂在包衣锅中不断滚动，加入润湿黏合剂使片剂表面均匀润湿后，再加入适量撒粉，使之黏着于片剂表面，不断滚动并吹风干燥。操作时洒一次浆、撒一次粉，然后热风干燥20～30min（40～55℃），重复以上操作，直到片剂的棱角消失，一般包15～18层。

材料：常用润湿黏合剂有糖浆、明胶浆、阿拉伯胶浆或糖浆与其他胶浆的混合浆。常用撒粉是滑石粉、蔗糖粉、白陶土、糊精、淀粉等。常用的糖浆浓度为65％（g／g）或85％（g／ml），滑石粉为过100目筛的粉。

3．糖衣层

概念：指粉衣层用糖浆润湿并干燥，使片剂外包一层蔗糖结晶形成的衣层。药片的粉衣层表面比较粗糙、疏松，再包糖衣层使其表面光滑细腻、坚实美观。

操作与包粉衣层相似，一般包10～15层。

4．有色糖衣层

糖衣片多着色，使药片更美观，又便于识别或起遮光作用。与上述包糖衣层的工艺完全相同，只是糖浆中添加了食用色素，一般约需包制8～15层。

5．打光

打光一般用四川产的川蜡，将片剂与适量蜡粉共置于打光机中旋转滚动，充分混匀，使糖衣外涂上极薄的一层蜡，使药片更光滑、美观，兼有防潮作用。

（二）包糖衣过程中可能出现的问题和解决办法

（1）糖浆不黏锅 若锅壁上蜡未除尽，可出现粉浆不黏锅，应洗净锅壁或再涂一层热糖浆，撒一层滑石粉。

（2）黏锅 可能由于加糖浆过多，黏性大，搅拌不匀。解决办法是保持糖浆含量恒定，一次用量不宜过多，锅温不宜过低。

（3）片面不平 由于撒粉太多、温度过高、衣层未干又包第二层。应改进操作方法，做到低温干燥，勤加料，多搅拌。

（4）色泽不匀 片面粗糙、有色糖浆用量过少且未搅匀、温度过高、干燥太快、糖浆在片面上析出过快，衣层未干就加蜡打光。解决办法是采用浅色糖浆，增加所包层数，“勤加少上”控制温度，情况严重时洗去衣层，重新包衣。

（5）龟裂与爆裂 可能由于糖浆与滑石粉用量不当、芯片太松、温度太高、干燥太快、析出粗糖晶体，使片面留有裂缝。进行包衣操作时应控制糖浆和滑石粉用量，注意干燥温度和速度，更换片芯。

（6）露边与麻面 原因是衣料用量不当，温度过高或吹风过早。解决办法是注意糖浆和粉料的用量，糖浆以均匀润湿片芯为度，粉料以能在片面均匀黏附一层为宜，片面不见水分和产生光亮时再吹风。

（7）膨胀磨片或剥落 片芯层与糖衣层未充分干燥，崩解剂用量过多，包衣时注意干燥，控制胶浆或糖浆的用量。

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三、包薄膜衣方法

薄膜衣概念：指在片芯外包一层比较稳定的高分子材料，因膜层较薄，故名薄膜衣。

特点：与糖衣相比，薄膜衣具有以下优点：①操作简单、节省人力物力，成本低；②片重仅增加2%～4%，包装、贮存、运输方便；③利于制成胃溶、肠溶或长效缓释制剂；④便于生产工艺的自动化。

包薄膜衣的生产工艺主要步骤见教材图2-15。

（一）一般薄膜衣

包衣设备与操作过程与包糖衣基本相同，可用滚转包衣法（锅包衣法）。但包衣锅应有可靠的排气装置，将薄膜材料中有毒、易燃的挥发性有机溶剂及时排走；为了使薄膜材料在片剂上均匀分布，可在其包衣锅内装入适当形状的挡板。包衣时溶液以细流或喷雾加入，在片芯表面均匀地分布，通过热风使溶剂蒸发，反复若干次即得。也可用空气悬浮包衣法，用热空气流直接通入包衣室后，把片芯向上吹起呈悬浮状态，然后用雾化系统将包衣液喷洒于片芯表面进行包衣。

1．包衣过程中常用的材料

（1）常用的一般薄膜衣料，见教材表2-6。

（2）增塑剂指用来改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔顺性，增加可塑性的物质。常用有水溶性的丙二醇、甘油、聚乙二醇；非水溶性的甘油三醋酸酯、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、硅油等。

（3）溶剂 指能溶解成膜材料和增塑剂并将其均匀分散到片剂表面的物质。常用的溶剂有乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、氯仿等。

包薄膜衣时，溶剂的蒸发和干燥速率对包衣膜的质量有很大影响：速率太快，成膜材料不均匀分布致使片面粗糙；太慢又能使包上的衣层被溶解而脱落。

（4）着色剂与蔽光剂 应用着色剂目的是易于识别不同类型的片剂，改善片剂外观，并可遮盖有色斑的片芯或不同批号片芯间色调的差异。常用的有水溶性、水不溶性和色淀(1akes)等三类。

色淀的应用主要是为了便于鉴别、防止假冒，并且满足产品美观的要求，也有遮光作用，但色淀的加入有时存在降低薄膜的拉伸强度，增加弹性模量和减弱薄膜柔性的作用。蔽光剂可提高片芯内药物对光的稳定性，一般选用散射率、折射率较大的无机染料，应用最多的是二氧化钛。

（5）释放速度调节剂 在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质时，一旦遇到水，水溶性材料迅速溶解，留下一个多孔膜作为扩散屏障，这些水溶性物质就是释放速度调节剂，又称释放速度促进剂或致孔剂。薄膜衣的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为乙基纤维素薄膜衣的致孔剂；黄原胶作为甲基丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂。

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2．包薄膜衣过程中可能出现的问题和解决办法

（1）起泡 因固化条件不当，干燥速度过快，应控制成膜条件，降低干燥温度和速度。

（2）皱皮 因选择衣料不当，干燥条件不当。应更换衣料，改变成膜温度。

（3）剥落 因选择衣料不当，两次包衣间隔时间太短。应更换衣料，延长包衣间隔时间，调节干燥温度和适当降低包衣溶液的浓度。

（4）花斑 因增塑剂、色素等选择不当，干燥时溶剂将可溶性成分带到衣膜表面。操作时应改变包衣处方，调节空气温度和流量，减慢干燥速度。

（二）肠溶衣

肠溶衣是指使片剂在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的包衣层。肠溶衣设备与包衣操作过程与一般薄膜衣基本相同。

1 包肠溶衣主要材料

包肠溶衣主要材料。

2．包肠溶衣过程中可能出现的问题和解决办法

（1）不能安全通过胃部。可能由于衣料选择不当，衣层太薄，衣层机械强度不够。应注意选择适宜衣料，重新调整包衣处方。

（2）肠溶衣片肠内不溶解(排片)。如选择衣料不当，衣层太厚，贮存变质。应查找原因，合理解决。

（3）片面不平，色泽不匀，龟裂和衣层剥落等产生原因及解决办法与糖衣片相同。

（三）半薄膜衣

概念：是指先在片芯上包裹几层粉衣层和糖衣层（减少糖衣的层数），再包上2~3层薄膜衣层，是糖衣片与薄膜衣片两种工艺的结合的包衣形式。

特点：既能克服薄膜衣片不易掩盖片芯原有颜色和不易包没片剂棱角的缺点，又不过多增大片剂体积。具有衣层牢固、保护性能好、没有糖衣片易引湿发霉和包衣操作复杂等优点。

对本节内容进行归纳总结，讨论：

（1）包衣的目的、种类、方法有哪些？包衣片应符合哪些质量要求？

（2）糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片各有何特点？常用的包衣材料有哪些？各有何应用特点？

药品生产管理流程

　管理是人类各种组织活动中最普通和最重要的一种活动。以下是我收集的药品生产管理流程，欢迎查看！

　 批生产记录批

　生产记录是一批药品生产各工序全过程（包括中间控制）的完整记录，应具有质量的可追踪性。

　 一、批

　批的概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。

　1 大、小容量注射剂一般以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

　2粉针剂一般以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

　3冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

　4固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

　固体制剂如采用多次混合后的产品作为一个批号，必须经过验证，证明产品质量的均一性后，在规定限度内所生产的产品为一批。一般以最终所采用的混合设备如多维运动混合机混合一次的数量为一个批次。

　5液体制剂（包括膏滋、浸膏及流浸膏等）以灌封（装）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

　6连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

　间歇生产的原料药，可由地定数理的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

　7生物制品生产应按照中国生物制品规程中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。

　应注意两台或两台以上的压片机（胶囊充填机）所压制出来的片子，必须分别做片重差异（装量差异）检查，确认在同一合格的范围之内并且符合其质量要求后才可作为一批。

　 二、批号

　批号的定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。生产中的每一个批次都必须要编制生产批号。

　批号的编制方法

　1 正常批号：年—月流水号，如011201批，即2001年12月的第1批。或采年—月—日流水号，如0112012批，即2001年12月1日的第二次配制所生产的批号。或采用数字加字母，以英文字母表示生产车间或剂型等。

　2 重新加工批号：重新加工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定，如年—月—日流水号（代号）。

　3混合批号：年—月—流水号（代号），如0112/03-05，表示所混合的批号为2001年12月第3批至第5批共3 批，代号由企业自定，并由车间填写混合批号登记表。

　应注意的是药品的零头包装只限于两个批号为一合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

　 三、批生产记录

　1批生产记录的定义：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

　2批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。

　3批生产记录的填写

　岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人、工艺员审核并签字；批生产记录由车间技术人员汇总，车间技术主任或车间专职工程师审核签字，跨车间的产品，各车间分别填写，由厂生产技术部门指定专人汇总审核并签字。成品发放前，厂质量管理部门审核批生产记录并签字，决定产品的最后放行。

　GMP中规定填写批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。

　填写批生产记录的要求：

　①内容真实，记录及时；

　②字迹清晰，不得用铅笔填写；

　③不得任意撕毁和涂改，需要更改时，应用一条或二条横线划在更改处，在旁边重写正确的数据并签名及日期，要使原数据仍可辨认；

　④按表格内容填写齐全，数据完整，除备注栏外，不准留有空格，如无内容可填写，要用“—”表示；

　⑤内容与前面相同时应重复填写，不得用“……”或“同上”、“同左”来表示；

　⑥品名等应写全名并按标准名填写，不可简写；与其他岗位、班组或车间有关操作记录应做到一致性、连贯性；

　⑦填写日期一律横写，不得简写；

　⑧签名时应写全名，不得简写；

　⑨数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、“6”入、“5”成双。

　4复核批生产记录的注意事项：

　必须按每批岗位操作记录串联复核；

　必须将记录内容与生产工艺规程，岗位操作规程对照复核；

　上下工序及成品记录中的数量、质量、批号、容器号必须一致、正确；

　对生产中不符合要求的填写方法，必须由填写人更正并签字；

　若发现异常情况必须查明原因，作出合理的说明，并作详细的记录，经办人，复核人要签字。

　5批生产记录的保存：

　批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。

　 生产过程的技术管理

　 一、生产准备阶段的技术管理

　1生产管理部门按照企业的生产销售情况安排生产计划，并编制批生产指令发放到生产、物料及质量等相关部门。同时，将相应的批生产记录发放至操作车间。

　2生产车间按批生产指令、生产工艺规程及岗位标准操作规程，由车间工艺技术员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓限额领取物料，领料时需核对品名、规格、批号、生产厂家、数量、及检验合格报告单等，并填写领料记录。

　3对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制确认符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。

　4生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：

　①检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求；

　②更换批号品种及规格前要有上一批产品的“清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产；

　③设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”；

　④计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内；

　⑤正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用；

　⑥衡器、量具使用前应进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试；

　⑦所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志；

　⑧盛放物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。

　 二、生产过程中的技术管理

　1按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等操作，都必须要有人复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺技术员、质量员均应对此关键操作进行监督。对于麻醉的药品、精神的药品、毒性药品、放射性药品及贵细药品，应按国家有关规定严格执行，使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量、使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。再次启封使用过后原辅料时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定时，应再次送检，合格后方可使用。

　每批生产结束后的剩余物料，操作人员应及时退库，车间不得存放未使用完的剩余物料，但中间站存放的中间产品除外。

　2生产工艺规程和标准操作规程

　生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。

　标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

　岗位操作需按生产工艺规程所规定的工艺条件和标准操作规程所规定的操作方法进行。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。

　企业生产技术部门和车间工艺技术员须对生产工艺规程和标准操作规程的执行情况进行检查，即制定工艺查证制度并定期进行工艺查证，并详细记录，保证工艺规程及操作规程的准确执行。工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。操作人员必须熟悉相关岗位的工艺控制点，质量控制点，并严格进行自控。

　中药制剂车间一般生产工艺控制点有：（以片剂为例）

　①提取浸膏的比重，数量，醇沉的酒精浓度等；

　②中药材粉未的粒度、水份、微生物数量、粉碎物料平衡收率等；

　③制粒工序的粘合剂配比、使用量，制粒温度，颗粒粒度、水份、含量均一性等；

　④压片片剂的硬度、脆碎度、崩解时限或溶出度、片重差异、外观等；

　⑤片剂包衣的包衣液情况、包衣片外观、崩解度、片剂增重等；

　⑥内包装工序的包装数量、外观、密封性试验等；

　⑦外包装工序的标签、使用说明书领用情况，外包装数量、包装质量等。

　3不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作意见时进行，同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作间内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的措施。

　生产操作人员在操作过程中动作要稳、轻、少，不做与生产无关的动作及不必要的交谈，更不能在生产操作现场嘻笑和打闹或高声唱歌。

　4生产过程中各关键工序要严格进行物料平衡的计算，符合规定的范围方可流入下一道工序。如超出范围，要按偏差处理程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，在得出合理解释，确认无潜在的质量事故后，方可进入下一道工序。

　生产过程中如发现物料异常情况，或可能存在的质量问题，操作人员不能自作主张，需向相关人员及车间领导汇报，按偏差处理程序进行处理。最终由质量管理部门决定物料的使用权。质量管理部门应遵循“三不放过”的原则，即不合格的原辅料不得投入生产，不合格的中间产品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出厂。

　生产过程、中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录背面，无质管员签字发放的各种放行凭证，不得继续操作。

　生产过程中如发生问题需对设备进行调节或维修时，应停机进行操作，切不可开机操作，以免造成安全事故，对人员造成伤害。

　5定置管理

　为了便于养成良好的生产习惯，减少发生差错的可能性，车间应进行定置管理。

　生产操作与设备应按工艺流程的顺序合理布局，使物料的生产按同一方向顺序流动，避免物料的交叉流动，减少交叉污染的可能性，且不遗漏任何生产工序。

　操作间的定置管理是指严格规定操作间的设备、各种物料及容器、操作台等的摆设位置。生产中所使用的工器具，在使用完毕后都应放回原位，不能到处丢放或放在设备里面，以免发生生产事故。

　中间站等其它房间也应进行定置管理，如洁具间应规定各种清洁工具的存放位置，并严格执行制定的定置管理制度。

　6状态标志管理

　与设备连接的主要固定管道包括工艺用水管道应标明管道内物料的名称及流向。管道应安装整齐、有序，或用不同的颜色进行喷涂以示区别。如物料管道

　——**、蒸汽管道

　——红色、饮用水管道

　——蓝色、压缩空气管道

　——白色等，可由各企业按自已的实际情况自定。以喷涂颜色的方向表示物料的流向。

　各生产操作间也应有状态标志来说明操作间现在的生产状态。生产时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作者等；未生产时应用清洁、待清洁等表示，清洁状态应标明清洁有效期、上批产品名称等；未使用的房间应用备用标志表示。

　设备的状态有清洁、使用、备用、维修、待修等。使用时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作人等，设备固定状态标志应标明设备的型号、设备负责人等。 物料和使用容器也应有状态标志，其内容如前面容器标签所示。

　7包装与贴签管理

　对符合生产工艺规程要求，在质量管理部门和车间工艺技术员、质量员的监控下完成生产全过程，并检验合格的产品可由生产管理

　部门下达批包装指令。对于一些检验周期长，需要在检验结果前包装的制剂产品，则允许先包装后按待检寄库的产品处理，检验合格后才办理入库手续。

　包装所使用的标签和使用说明书，必须由车间填写领料单，派人到标签库限额领取，并由领料人及发料人签字。已打印批号的标签，发剩的和残缺标签或该批号取消时，或车间贴签工序剩余标签不得回收利用，应由经手人会同质管部门派人监督销毁，并做好记录，经手人及监督人员签字。

　车间应设标签库，由专人负责标签的领用和发放，并按品种、规格分类，存放在标签库内，

　上锁保管，并有记录登记，已印批号的标签，按批存放。产品包装时，由包装工序根据批包装指令派专人向车间领取并填写领用记录。

　每批产品在包装完成后应及时填写包装记录，如实填写所领用的包装材料数量。如果使用数+剩余数+残损数之和与领用数不相符合时，应查明原因，并做好记录。标签不得改做他用或涂改后再使用。

　8中间站的管理

　车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括：中间产品、待重新加工的产品、清洁的周转容器等，除上述范围以外的物品不得存放于中间站，中间站应随时保持清洁，不得有散落的物料，地上散落的物料不得回收！进入中间站的物品其外包装必须清洁，无浮尘。

　中间产品在中间站应有明显的状态标志，注明品名、批号、规格、数量、并按品种、批号码放整齐，不同品种，不同批号，不同规格的产品之间应有一定的距离，物料应加盖密封保存。并以“红色牌”表示不合格，以“**牌”表示待验，以“绿色牌”表示合格，以 “白色牌”表示待重新加工，并且分堆存放。

　操作人员每天及时将物料存放入中间站，并填写中间站进站记录，中间站管理员核对品名、规格、批号、重量（数量）容器数、工序名称、加工状态等，无误后检查外包装清洁情况，并由送料人及中间站管理员共同签字，填写进站日期，并将物料按规定堆放整齐。中间站管理员填写中间产品台帐及中间站物料卡，中间站进站记录应附于批生产记录上。

　中间站存放的物料要求帐、卡、物一致，质量管理部门监督员及车间工艺技术员、质量员应定期对中间站的物料状况进行检查。

　中间站管理员对中间产品进行请验，此时物料应挂待验状态标志，只有经检验合格后，才能挂合格的状态标志，或由质量管理部门发放中间产品合格证。

　根据车间下达的工序生产指令，中间站管理员可向下一工序发放合格的中间产品，并填写中间产品出站记录，由下一工序的领料人员复核品名等到，在中间站出站记录上共同签字，同时填写中间站台帐及库卡。

　中间站应上锁管理。管理人员离开时应上锁后方可离开。

　9不合格品的管理

　经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标志，按不合格品处理程序及时进行处理。

　不合格品一般由生产管理

　部门会同有关部门分析提出处理意见后报质量管理部门审核同意后，由主管领导批准，规定部门执行，限期处理，并填写处理记录。

　10模具、筛网的管理

　车间设备员应对生产使用的模具建立档案，存放于相应的模具间。模具使用前后均应检查其光洁度，零配件是否齐全，有无破损，是否符合生产要求等，并填写模具使用发放记录。对破损的模具应进行维修，合格后方可使用，无法继续使用的，应办理报废手续，并根据实际情况申请采购。

　筛网使用前应检查其完好程度，是否符合生产工艺的要求，每一存放的筛网都应标明其规格（目数）。生产过程中应经常检查筛网的使用情况，如发现破损应追查原因，是否对产品造成了质量影响，进行必要的处理后方可继续生产。如为质量问题应及时报告车间领导及质量管理部门进行解决。

　生产过程中一般使用不易与药品产生化学反应的不锈钢或尼龙筛网。

　11生产过程中产生的特殊物料的管理

　①粉头的管理

　粉头是指生产过程中产生的合格的，可以回收利用的或未用完的少量物料。如胶囊充填完成后剩余的加料盘中的物料等。

　生产结束后产生的粉头应及时装入洁净的容器中，注明品名、规格、批号、重量（数量）、生产日期、操作人及复核人等，送入中间站保存并做记录，报送车间工艺技术员。

　车间工艺技术员根据生产安排情况，将合格的粉头投入下一批生产的同一规格品种的产品中，并要求在批生产记录中注明粉头的物料流动情况。粉头必须规定使用周期，超过规定的周期后必须进行复检，合格后才能继续使用。不合格的粉头应作为废弃物处理。

　②生产中产生的废弃物的管理

　生产中的废弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其它不能继续使用的物品，包括掉落在地上的物料、压片或胶囊充填中做装量差异（片重差异）后的片子（胶囊）、盛放物料的塑料袋等。它应按照废弃物管理规程，由生产操作人员及时将废弃物装入专门的盛放废弃物的容器中，在规定的时间，由专门的人员收集后由物料通道传出洁净区。

　 如下例生产过程中产生的物料如何处理？

　粉碎后操作后留在粉碎机内的药物；

　制粒时不小心掉在地上的颗粒；

　干燥过程中取出观察颗粒外观的颗粒；

　压片前试压（调机）后留下的片子；

　取样检查片重差异的素片；

　胶囊充填过程中怀疑有装量差异不合格的胶囊；

　制粒后发现有钢丝筛网破损后的颗粒。

　12物料平衡的管理

　建立并规定物料平衡检查标准，严格控制生产过程中物料收率的变化，进行严格的收率控制，使之在合理的范围内，对不正常的情况进行分析处理，这是防止差错和混淆的有效方法之一。

　①物料平衡计算公式

　实际值   收率= ×100%   理论值   其中：

　理论值：为按照所用的原料（包装材料）理论产量（在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）。

　实际值：为生产过程中实际产出量。

　如制粒工序的物料平衡计算公式

　所得颗粒的总重量(kg)   物料平衡= ×100%   投入的原料辅料重量+粉头重量(kg) 口服固体制剂车间一般需计算物料平衡的工序有：

　备料（粉碎、过筛）；制粒、和药；制丸、压片、胶囊充填；包衣；内包装；外包装。

　中药前处理工序：药材拣选；炮制加工；提取浓缩；药材干燥。

　②在生产过程中如发生有跑料情况,应及时通知车间管理人员及质量管理部门,并详细记录跑料过程及数量,跑料数量也应计入物料平衡之中,加在实际值范围之内。

　凡物料平衡收率不符合生产工艺规程的规定，应立即贴上待处理品的状态标志，不能递交到下一道工序，并填写偏差处理单，按偏差处理程序进行处理。

　 清场管理

　 一、定义和目的

　为了防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束，转换品种、规格或批号前，均应进行清场。

　清场的频次：每天生产结束后应进行清理，将设备表面，操作间清理干净；换品种、批号时应进行彻底的清场；连续生产规定的时间（一般三天）后，也应进行彻底清场；长时间的生产间隔后，再次开始生产之前也应进行清场。

　清场必须严格按照岗位与设备等的清洁规程进行操作，车间工艺技术员、质量员及质量管理部门的质监员应对清场工作进行监督。

　 二、清场的内容及要求

　1地面无积灰，无结垢，门窗，室内照明灯、风管、墙面、开关箱等外壳无积尘室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、文件、记录和个人杂物）；

　2使用的工具、容器、应清洁，无异物、无油垢；

　3设备内外无生产遗留的药品，无油垢；

　4非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌处理；

　5凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续生产同一无菌产品时，基清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行；

　6包装工序清场时，多余的标签及使用说明书等包装材料应全部按规定处理。

　 三、清场记录及合格证

　清场时应填写清场记录，记录内容包括工序名称、上批生产品名、规格、批号、清场日期、清场项目及检查情况、清场人及检查人签字。

　清场结束由车间质量员复查合格后发放清场合格证正副本，正本纳入本批批生产记录，副本流入下一批生产记录中，清场合证应规定有效期，超过有效期的应重新进行检查。无上批清场合格证副本，车间不得进行下一批产品的生产。

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包衣转速高温度不下降。

近几年薄膜包衣技术在固体制剂中已得到广泛应用。通过薄膜包衣可以避光，防潮和隔离空气以增加药物的稳定性，掩盖药物的不良味道，便于患者服用，控制药物的释放部位和释放速度，防止药物的配伍变化，提高片剂的外观形态等。还具有工序少，时间短，能耗低，片剂增重少等优点。薄膜衣片的质量主要取决于片芯的组成和质量，包衣液的处方，包衣操作条件，包装及贮存条件等。片芯的组成和质量主要体现在片芯的活性成分和各赋形剂及片芯的外观，硬度，脆碎片，片型等。

☆ ☆☆考点1：概述

　药物制剂的基本要求是安全、有效、质量可控，所以如果药物制剂在制备和贮存期间的稳定性较差，就难以保证用药后的安全性和有效性。

　药物制剂稳定性主要包括化学和物理两个方面。化学稳定性变化是指由于药物发生水解、氧化等化学变化，造成药物含量（或效价）下降，或产生有毒（或 有副作用）的降解产物和色泽改变等。物理稳定性变化是指药物制剂的物理性质发生改变，如混悬剂的结晶生长和结块结饼，乳剂的分层和破裂，片剂的崩解度和溶 出速度变差等。

　☆ ☆☆☆☆考点2：制剂中药物的化学降解途径

　药物由于化学结构不同，降解反应途径也不一样，水解和氧化是药物降解的两个最主要的途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应在某些药物中也有发生。有时一种药物也可能同时产生两种或两种以上的降解反应。

　1水解

　水解是药物降解的主要途径，属于这类的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。

　（1）酯类药物。含有酯键药物的水溶液，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。

　盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。

　与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，易发生水解反应。

　（2）酰胺类药物。酰胺类药物水解后生成胺与酸。属于这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等，此外利多卡因、对乙酰氨基酚等也属于此类药物。

　2氧化

　氧化也是药物降解的主要途径。药物的氧化过程与药物化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价 损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量甚至成为废品。

　（1）酚类药物。这类药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物也为黑色素。

　（2）烯醇类药物。维生素C（抗坏血酸）是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较复杂。

　（3）其他类药物。芳胺类（如磺胺嘧啶钠），吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等，这些药物都易氧化，有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。

　3其他反应

　（1）异构化。异构化一般分为光学异构化和几何异构化，会使药物降低甚至失去生理活性。

　（2）聚合。聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的过程。

　（3）脱羧。在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧，也属于此类反应。

　☆ ☆☆☆☆考点3：影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

　1处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

　在液体药物制剂中，溶液的pH、缓冲剂（广义酸碱催化）、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等都可能影响主药的稳定性。

　（1）pH值的影响。许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。pH值很低时，主要是酸催化，pH值较高时，主要是碱催化。

　（2）广义酸碱催化的影响。按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。有些药物也可被广 义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐 及其相应的酸均为广义酸碱，对某些药物的水解有催化作用。医学教育网

　（3）溶剂的影响。对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。

　lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε

　式中，k为反应速度常数；ε为溶剂介电常数；k∞为ε趋向。∞时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。如果ZAZB同号，如OH -催化水解苯巴经妥阴离子，则ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘相反，若ZAZB异号，如专属碱对带正电荷的药物的催化，则采取介电常数低的溶剂，就不 能达到稳定药物制剂的目的。

　（4）离子强度的影响。对于水解的药物，离子强度对降解速度是否影响，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。

　式中，k为降解反应速度常数，k0为溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数，μ为离子强度，ZAZB是溶液中药物和离子所带的电荷。

　式中，ZAZB同号，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加。ZAZB异号，如药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低。如药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。

　（5）表面活性剂的影响。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，但应注意，有时表面活性剂也会加快药物的降解，如吐温80可使维生素D稳定下降。

　（6）处方中辅料的影响。如用聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。

　2环境因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

　（1）温度的影响。一般说来，温度升高，反应速度加快。Arrhenius提出了如下方程：

　k=Ae-E/RT

　式中，k是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。

　（2）光线的影响。如浓度为2%的强效速效降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，但对光极为敏感，可采取避光措施增强药物的鉴定性。

　（3）空气（氧）的影响。一般在溶液中和容器空间内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气），以置换排除其中的氧，也可采取真空包装。

　另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中。

　（4）金属离子的影响。要避免金属离子的影响，应使用纯度较高的原辅料，操作过程不要使用金属器具，同时还可加入金属螯合剂如依地酸二钠（常用量为0005%～005%）或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。

　（5）湿度和水分的影响。主要针对固体药物制剂。

　（6）包装材料的影响。有透气性、透湿性、吸着性。

　3药物制剂稳定化的其他方法

　（1）改进剂型与生产工艺。凡在水溶液中不稳定的药物，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉针剂等固体剂型可提高其稳定性。供注射的做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。

　（2）制成微囊或包合物。某些药物制成微囊后可增加药物的稳定性，如维生素A、维生素C、硫酸亚铁制成微囊后，稳定性都较原药提高。包合物也可增加药物的稳定性，如苯佐卡因制成β环糊精包合物后，提高了稳定性。

　（3）采用直接压片或包衣工艺。一些对湿热不稳定的药物，可采用直接压片或干法制粒压片等工艺。包衣也是解决片剂稳定性的常规方法之一。

　（4）制成难溶性盐（酯）。将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。一般药物的水溶性越低，稳定性越好。

　☆ ☆☆☆考点4：药物稳定性的试验方法

　1稳定性试验的目的

　考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。

　2稳定性试验的基本要求

　（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批供试品进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；

　（2）供试品应是一定规模生产的样品，原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致，制剂的处方与生产工艺应与大生产一致；

　（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；

　（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；

　（5）要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

　3稳定性试验

　（1）影响因素试验（强化试验）。是在比加速试验更为剧烈的条件下进行的试验。①高温试验。供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5、10天取样按稳定性重点考察项目检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降 5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。②高湿度试验。供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度 75%±5%及90%±5%条件下放置10天，于第5、10天取样，若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验。③强光照射试 验。供试品开口放置在光照仪器内，于照度为4500±500k的条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品 的外观变化。

　（2）加速试验。加速试验在超常条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。原料药和制剂 均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。试验期间每一个月取样1次，按稳定性重点考 察项目检测，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30±2℃、相对湿度60%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为 6个月。

　（3）长期试验。长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品3 批，按市售包装，在温度25±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样1次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察 项目检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测，将结果与0月比较以确定药品的有效期。

　（4）经典恒温法。上面的三种试验方法主要用于新药申请，在实际研究工作中，也常采用经典恒温法，特别对于药物水溶液型制剂，预测结果有一定的参考价值。

　经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式：K=e-K/RT

需要包衣的片剂：

1、有不良气味的。

2、需要控制药物的释放部位。

3、需要减少对胃的刺激性。

4、需要控制药物的释放速度，达到缓释长效的目的。

需要包衣的原因：

最初片剂包衣主要是掩盖药物的不良味道，比如黄连素会被制成糖衣片。现在，我们经常能遇到肠溶衣片、缓释包衣片等。如果阿司匹林肠溶片的衣膜被破坏，药物在胃里就释放出来，可能引起消化道出血或溃疡形成。

药物制成缓释片后每天用药次数会减少，但单次用药剂量会增加，如果衣膜破坏，不能控制药物的释放速度，大量药物在短时间内释放，很可能引起毒副反应。 

扩展资料：

包衣等药物中的辅料，作用大：

包衣是药品中的辅料，虽然没有药效，但是作用很大如：便于片剂成型、让药品进入到特定位置（如胃肠道）崩散、控制药物释放的速度等作用。因此，不能随意掰开或切开药物，破坏其结构，否则会影响药效。

如果保存不当，药物、辅料也会变质。药品中的辅料安全性都经过科学实验验证，并被相关部门批准使用。它们与药物共存在一个药片里，在有效期内，药片的药效是有保证的。

但是如果在不符合存放要求的环境下保存，如温度过高、湿度过大、阳光直射等，药物和辅料均可能发生变化，从而影响药效，甚至引起不良反应。

人民网-揭秘药片为什么有大有小

-包衣片剂