微丸的制备哪些

此法是比较传统的制备方法。将药物与辅料粉末混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛制粒，于包衣锅中滚制成小球，包衣后即得所需微丸。如肠溶红霉素微丸的制备可采用此法：将红霉素与辅料充分混合，湿法制粒，于包衣锅中以一定转速滚制成丸，干燥后再包肠溶衣即得。

　　为了改善微丸的圆整性，可采用“丸模法”：以蔗糖或淀粉细粒为“丸模”(空白丸芯)，以水为粘合剂，加入药物与辅料滚制成含药丸芯，干燥后再重复进行此操作至大小合适的微丸，再包上薄膜衣即可。22沸腾床制粒包衣法制备微丸将药物与辅料置于流化床中，鼓入气流，使二者混合均匀，再喷入粘合剂，使之成为颗粒，当颗粒大小满足要求时停止喷雾，所得颗粒可直接在沸腾床内干燥，微丸的包衣过程也可同时进行，即制粒、干燥、包衣一步完成。

当说明书中记载的区别技术特征及该区别技术特征带来的“技术效果”在实审阶段被审查员认为是“显而易见”的，怎么办？

作为一名专利代理人，创造性的三步法简直就是耳熟能详的每日必修课！而在提起三步法时，想必每个代理人脑海里立即浮现出的是《审查指南》中描述的“判断要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见，通常可按照以下三个步骤进行：(1)确定最接近的现有技术……(2)确定发明的区别技术特征和发明实际要解决的技术问题……(3)判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见……”。

在实践中感受最深的是，在三步法的第三步“判断是否显而易见”的过程中，经常需要考虑的是发明是否取得预料不到的技术效果，如果有这样的效果，在创造性争辩过程中也会容易不少。然而在审查过程中，审查员通过检索往往会找到技术领域相同、技术方案看似相同、技术效果看似接近的对比文件。这时候，审查员也往往会认为本申请和对比文件的区别技术特征及该区别技术特征所带来的“技术效果”是“显而易见”的，怎么办？

下面，我们一起来看一个案例：

本申请

本申请涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊，包括胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的奥美拉唑微丸，其中所述微丸由内向外的结构依次为丸芯、碱层、隔离层、肠溶层、外层，还限定了各层的具体组成成分、用量和制备方法，所述丸芯的制备方法包括将奥美拉唑、糊精、羧甲基淀粉钠、磷酸二氢钠过筛得混合粉，以由聚维酮、水、磷酸二氢钠组成的粘合剂溶液在抛丸机中将丸芯混合粉造粒，从而制备丸芯。

对比文件1

对比文件1公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊，并具体披露了以下技术信息：

（1）母丸制备：称取原、辅料奥美拉唑70kg、淀粉1886kg、糊精714kg、蔗糖1228kg、碳酸钠308kg、羧甲基纤维素钠945kg，分别过80目筛；用纯化水84kg将28kg蔗糖溶解，加224g碳酸钠，搅拌均匀配成溶液；将奥美拉唑、淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠、剩余的蔗糖和碳酸钠在混合机中混合；将干粉置LBZ-1000离心机流化包衣造粒机离心工作腔内，将溶液通过喷枪均匀喷向干粉，制成微丸，取18-24目之间的微丸作为合格母丸；将母丸在40-50℃进行热风干燥，干燥时间为3小时；收得合格母丸约45kg。

（2）隔离层包衣：称取羟丙甲纤维素36kg、滑石粉072kg、PEG-6000 054kg、纯化水324kg配制成隔离层包衣液，将制得的45kg微丸在LBL-200型流化床制粒包衣机中进行隔离层包衣，控制包衣物料温度35-45℃；包衣过程约25小时，包衣后的微丸过16目筛。

（3）肠溶层包衣：称取Kollicoat MAE 30DP 420kg、柠檬酸三乙酯126kg、二氧化钛14kg、滑石粉44kg和纯化水42kg，配制成肠溶层包衣液，继续将完成隔离层包衣的小丸完成肠溶层包衣，控制包衣物料温度35-40℃。包衣过程约9小时，包衣后的微丸过16目筛。

（4）微丸充填：检验微丸中奥美拉唑含量，按照20mg/粒计算微丸充填重量；用NJP-1200-A型硬胶囊充填机将微丸充入2号硬胶囊，并对充填好的胶囊进行抛光。

对比文件1还公开了三个胶囊样品的释放度和耐酸力效果，1个月时释放度分别为912%、905%、915%，耐酸力分别为945%、948%、950%，6个月时释放度分别为888%、882%、889%，耐酸力分别为942%、946%、949%。

审查员认为本申请的权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中还包括外层，而对比文件1的最外层即肠溶层，同时微丸处方从内向外各层的质量比也不同；（2）各层中的原料及用量略有不同，所述的制备方法有所不同。

关于上述区别，审查员认为在对比文件1公开的母丸中将碳酸钠分为两部分，一部分与蔗糖溶液混合后包衣，一部分留于丸芯的技术启示下，本领域技术人员能够容易想到调整所谓“碱层”中的原料及用量，容易将碳酸钠用常见的磷酸钠盐（如磷酸二氢钠）替换，其他基于所谓的丸芯与碱层进行简单的变型，以及对于隔离层、肠溶层包衣中的辅料及其用量的选择，均是本领域技术人员根据对比文件1的教导，容易通过普通技术知识实现的，在确定配比的情形下，按照常规步骤和有限的试验即可得到权利要求1要求保护的制备方法，效果也是可以预见的。经过两次OA答复之后实审审查员驳回了本申请。

申请人将此案转入了我公司，笔者对此驳回决定提出了复审请求。复审请求中，笔者认为：本申请中的丸芯和对比文件1中的母丸在制备过程中都是将碱性钠盐分成了两部分，一部分与奥美拉唑等混合制得干粉，一部分与水等配成溶液，通过喷枪喷于干粉上。对比文件1的母丸实际上相当于本申请的丸芯，并不包括本申请的碱层。对比文件1也没有给出“将碳酸钠分成两部分使用”、“碱层的设置”可以解决“其在口服后2小时内不被释放和破坏，而在2小时能被充分及时释放”的启示，现有技术对此更没有给出任何教导。并进一步结合本申请的试验结果说明了本申请的权利要求1通过碱层的增加，解决了其在口服后2小时内不被释放和破坏、而在2小时后能被充分及时释放、稳定性更好的问题。

复审过程中，合议组接受了笔者的意见。首先，合议组认为，本申请的技术方案相对于对比文件1而言，实际解决的技术问题是如何解决现有奥美拉唑肠溶胶囊口服后释放不充分即使、稳定性差的问题。而根据对比文件1的记载，其要解决的技术问题是现有处方中使用塑化剂邻苯二甲酸二乙酯和乙醇所带来的产品质量和安全生产风险，从而提出了更换肠溶包衣材料以解决该技术问题的方案。由此可见，对比文件1与本申请要解决的技术问题不同。

其次，合议组认为对比文件1没有公开本申请权利要求1所述的包覆在丸芯之外的碱层结构，也没有公开或暗示增加碱层结构能够解决释放和稳定性问题，对于其他区别特征，对比文件1也没有给出教导。因此，在对比文件1的基础上，本领域技术人员没有对微丸增加碱层结构的动机，也不能显而易见地得到权利要求1请求保护的技术方案。并且根据本申请说明书记载的对比试验，可以看出，本申请增加碱层结构的技术方案在释放度即溶出度、耐酸力方面都达到了提高的效果。因此，本申请相对于对比文件1具备创造性。

最后结果

本申请获得专利权。

对以上案例进行小结

上述案例在实审阶段，所记载的区别技术特征及该区别技术特征所带来的技术效果“不幸”地被审查员认为是“显而易见”的。然而，又是什么使得这个案例最后得以授权呢？

细心的读者不难发现，在案件的复审过程中，合议组最重视的还是在现有技术中是否存在启示使得本领域技术人员将区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题。在案例中，合议组认为对比文件1并不存在解决奥美拉唑口服后释放不充分、稳定性不好的问题。

以上案例也对专利撰写和审查意见答复的工作给出了一点小小的启示：

在申请撰写时，最重要的是找准申请相对于现有技术的创新点所在，以此为基础列出合适的技术效果，不能因为害怕可能被对比文件提及就减少应有的技术效果。在撰写时最好检索一下相关现有技术会很有帮助哦，了解现有技术从而才能够更有针对性的突出本发明的技术优势所在，毕竟有一句话叫做“知己知彼，百战不殆”嘛！

在答复审查意见时，要认真分析审查意见，找准审查员所评价的“区别技术特征”和“技术效果”之间的关系。

当今科学技术发展速度很快，审查员可能也无法时时保持站在本领域科学发展的前沿，因此，很多审查员的审查意见都不一定准确，比如对区别技术特征的认定不够准确等，所作出的审查意见也并非定论，他们只是提出自己的观点（或猜测）并希望申请人对自己的发明进行澄清和解释，从而辨明自己的审查意见是否正确。

专利代理人要充分利用这个机会，尽量地和申请人沟通，充分了解本申请的技术优势，并充分地将其展示给审查员，合理地分析现有技术是否存在获得本申请所要求保护的技术方案的“启示”。

专利代理人也要正视审查员的一些“事后诸葛亮”的意见，这是人之常情，毕竟审查员是看到本发明之后再做出判断的，不容易完全站在没有创造力的“本领域技术人员”的角度客观地进行判断。在这样的情况下更要充分的进行解释，使审查员意识到本发明的创造性所在。

此外，针对审查员的一些“属于公知常识/惯用技术手段”以及一些“通过有限次实验可以获得”的审查意见，也可以考虑提供一些公知常识类以及一些补充实验数据的证据，以证明现有技术无法“启示”本领域技术人员获得本申请。

当然，在实审阶段，必要时专利代理人也需要对权利要求进行适当地修改，此时要注意 禁止反悔原则，即专利权人如果在专利审批（包括专利申请的审查过程或者专利授权后的无效、异议、再审程序）过程中，为了满足法定授权要求而对权利要求的范围进行了限缩（如限制性的修改或解释），则在主张专利权时，不得将通过该限缩而放弃的内容纳入专利权的保护范围 ，为申请人争取最大的利益。

，生产上包衣锅直径为 400mm，一次生产能力为3-5kg。直径为 800mm，一次生产能力就可达到 30-50kg。小型号的包衣锅也有，直径为 200mm的就比较小了，包衣锅直径越小，包衣量越小，200片左右也可，这种小包衣锅一般实验室比较多。

至于楼上几位提到的压些素片一起包，包完后再捡出来的做法个人认为不太妥，因为片子大小差异大，表面积，体积，重量都不同，那么片子的包衣增重就有差异，包衣液的喷量就不好定量了。

在流化床制粒或制微丸及包衣过程中，应根据物料的性能和计划中产品质量来选择喷雾方法。目前流化床喷雾方法有三种，即顶端式喷雾、切线式喷雾和底端式喷雾，见图15—21。

(1)顶端式喷雾大多数在流化中凝聚的产品都用本法，生产的颗粒以多孔性表面和间隙性空洞为其特点，堆密度较小，是增加难溶性药物溶出度的有效方法，因为颗粒或微丸易吸收液体，崩解较快，如中药浸出液的干燥和制粒。

(2)切线式喷雾它利用转盘旋转产生的离心力，获得高强度的混合作用，与流化床的干燥效率相结合，从而生产出堆密度较高，但仍有少量间隙和空洞的产品，颗粒硬度较大，不易破碎，且接近球形，是制备微丸的常用方法。

(3)底端式喷雾是把喷嘴设置在气流分布板中心处的导流筒内，流化颗粒、微丸或片剂在导流筒内接受粘合剂或包衣溶液。是目前最常用的微丸包衣方式，优点包衣效率高，微丸不易粘连。信宜特已研发出导流筒内外风量可在线调节，喷雾装置可在线清理的改进流化床，大大提高流化床微丸包衣的可控性。

　以上三种喷雾方法均可供流化床进行颗粒、微丸制备及其包衣，然而片剂包衣仅限于底喷式。流化床制粒包衣工艺过程的核心是液体的喷雾系统，在几乎所有流化床设备中，喷嘴的作用是双重的，即制粒和包衣。液体在低压下通过一个孔口喷出并由气流将之雾化，这种喷嘴能产生较小的液滴，对于颗粒或微丸的包衣来说，是一个优点，但随之带来的是蒸发面增加，小液滴在向前运动的过程中迅速转变成固态浓缩物，其粘滞度也随之增大，如果喷雾速度、溶液浓度和流化温度配合不当，则有些小液滴在与颗粒或微丸表面接触时，不能均匀地铺展，形成不太完整的薄膜或使颗粒、微丸成形不均匀，甚至形成粘合剂或包衣材料自身干燥成颗粒或微丸，导致产品质量不稳定或不合格。如果雾化溶液的溶剂蒸发热低，这个问题就会变得更为严重。一些喷雾常用溶剂及其蒸发热见表15—2。

表15—2常见溶剂的蒸发热 溶剂 沸点,℃ 密度,g/cm 蒸发热,kJ/ml 丙酮

甲醇

乙醇

异丙醇

水 562

650

785

824

1000 0790

O791

0789

O786

1000 O451

0970

0694

0552

2261 在顶端式喷雾制粒和包衣中，颗粒、微丸的流动最为杂乱无章，且粘合剂或包衣液喷洒方向对着蒸发介质，液滴的自身干燥也最为严重，损耗亦大，制粒及包衣效果较差，产品质量不够稳定，尽管如此，相当数量的制粒、制丸和包衣过程仍然以顶端喷雾方式进行，这是由于其具备二大优点，其一是生产规模远大于其它方法，其二是结构比较简单，操作方便。一个生产规模的顶喷制粒、包衣设备，只需一个喷嘴和一个泵，与之相比，其余的两种喷雾方式一般都采用多个喷嘴和泵。这样在生产操作时前者需要考虑的变量参数就少得多，清洗周期亦短。

(二)主要工艺参数在流化床制粒或制丸过程中，颗粒或微丸的生长可分为三个阶段：成核、层积和成粒(丸)，若工艺参数不合理时，颗粒或微丸可能合并成大的凝聚体，这是在制粒、丸过程中应避免的，有效的避免途径是主要工艺参数的优化和确定。

(1)干燥速率是影响颗粒性状的重要因素之一，进口气流温度高，干燥速度快，就能够使用较快的喷雾速率，并能减轻因环境空气湿度的变化导致的干燥能力的变化。但在引入高温气流时，喷雾液中直接蒸发的溶剂增加，润湿及渗透粉末的粘合剂溶液相对减少，成品密度下降，易脆碎，粒度变小，反之，温度过低时，粘合剂溶液蒸发过慢，很快就达到或超过临界含液量控制点，破坏流化状态，形成较大的凝聚体，导致产品返工。

(2)静床深度(h)是指物料装入床内后占有的高度，它的大小取决于机械设计的生产量。一般情况下，≥150mm，因为过小就难以取得适当的流化状态，或者气流直接穿透物料层，不能形成流化状态。在确认静床深度时，必须考虑到物料的性状，如密度、粉末的粗细、亲水性和亲脂性等影响因素。

(3)气流速度一般情况下，气流速度是根据静床深度和物料性质确定，适宜的气流速度有利于建立起良好的流化状态。

(4)喷液速率是根据物料装量和性状，以及引入气流的温度来选择的，使之让物料接近临界含液量，保持良好的湿润状态。这又取决于喷雾因素、干燥因素和流化因素之间在整个制粒、丸过程中的良好动态平衡。

在流化床包衣过程中，喷液速率造成的影响要比制粒、丸过程更为复杂。在制粒、丸过程中，喷液速率一般只受干燥能力的限制，而在包衣过程中，喷液速率不仅受到干燥能力的限制，且更可能受到所喷液体的性质和施行包衣所用时间的影响。在包衣过程，要求引入气流有较高的温度以满足水分或溶剂蒸发的需要，小液滴向前运动一段尽可能短的路程就能接触到颗粒、丸，只有在上述条件下，制得的包衣产品才能保持释药速率的重现性。另外。颗粒、丸必须迅速地通过包衣区，否则就会发生局部过度润湿而粘连成聚集体，因此，如果采用顶端喷雾则有一定的不足，因为液滴运程太长。可选用其它二种喷雾装置，且以多喷嘴为好，因为液滴分散度比单喷嘴大，造成局部过度润湿的情况也较少发生。

注射剂　纳美芬注射剂(REVEX()是由Ohmeda制剂公司开发,于1995年4月17日获得FDA批准上市的,是该

药目前唯一的上市剂型。该制剂有两种规格01g·L-1和1g·L-1的生理盐水溶液(pH39)。REVEX 01g·L-1规格,主要用于逆转术后阿片类药物过度的作用,避免引起完全的逆转和急性疼痛。REVEX 1g·L-1规格主要用于抢救已知的或可疑的服用阿片样药物过量的危重患者。肌注或皮下注射与静注本品具生物等效性。肌注和皮下注射本品的绝对生物利用度分别为(1015±81)%和(997±69)%。肌注(23±11)h后,皮下注射(15±12)h后纳美芬达最大血药浓度,紧急情况下静注1mg剂量在5~15min就可达到治疗浓度。Satya等研究了REVEX(的稳定性,在该处方的pH条件下,药物稳定,只有在加热后才会发生降解,主要的降解产物为毒性更小的2,2’-聚二纳美芬。此外,纳美芬常的配伍稳定性好,配伍09%氯化钠注射液、045%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液和045%氯化钠注射液的混合溶液、林格乳酸盐注射液、含5%葡萄糖的林格乳酸盐注射液和5%碳酸氢盐注射液的混合溶液,每种不同溶剂的浓度为001g·L-1药物溶液在4℃、室温(21℃)和40℃下保存0,24,48,72h后,含量没有明显变化。

皮下植入剂 Lauren等制备了纳美芬可缓释6个月的皮下植入剂(或植入棒),将纳美芬与乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)混合后,填入28mm×27mm的棒中,并用EVA包衣以控制释放。单根植入剂的含药量为(801±60)mg。体外释放结果表明未用EVA包衣的植入剂释药迅速,而经过EVA包衣的植入剂能持续释放很长时间。包衣增重25%的植入剂体外释放量为036mg·d-1·rod-1,在大鼠体内实验的释放量为029mg·d-1·rod-1,并能维持6个月时间。目前国内引进的纳美芬长效缓释制剂缓释时间可维持1年左右。

透皮制剂　Simon等申请了关于纳美芬透皮给药制剂的专利。将过饱和的纳美芬分散在基质中,使贮库中纳美芬的局部浓度为总重量的10%~35%。聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)在基质中的浓度为单位质量的025~060之间,不同PEGML含有不同分子质量的PEG成分,PEG(200~400)ML较为理想。

高效包衣机是中西药、片剂、丸剂、微丸、小丸、水丸、滴丸、颗粒制丸等包制糖衣、有机薄膜衣、水溶薄膜衣和缓、控释包衣的一种高效、节能、安全、洁净、符合GMP要求的机电一体化设备。是国内药品制作的新工艺，通过药品包衣，保证了药品质量与有效期使用。

高效包衣机工作原理：

素蕊（微丸、小丸或素片等）在洁净、密闭的旋转滚筒内在流线型导流板的作用下做复杂的轨迹运动，按工艺参数自动喷洒包衣敷料，同时在负压状态下，热风由滚筒中心的气体分配管一侧导入，洁净的热空气通过素蕊层经埋入素蕊中密布小孔的鸭嘴形，风桨汇集到气体分配管的另一侧排出，使喷洒在素蕊表面的包衣介质得到快速、均匀的干燥，从而在素蕊表面形成一层坚固、致密、平整、光滑的表面薄膜。

包衣的目的

　　片剂包衣是指在片剂表面包上一层物料，使片内药物与外界隔离。包上的物料称为“衣料”，被包的压制片称为“片心”，包成的片剂称为“包衣片”。片剂包衣的目的如下：

　　（1）增加药物的稳定性。

　　（2）掩盖药物的不良气味。

　　（3）控制药物释放的部位。

　　（4）控制药物的释放速度。

　　（5）改善片剂的外观。

　　2包衣的种类

　　片剂的包衣一般分为薄膜衣、糖衣、肠溶衣三种。

　　（1）薄膜衣

　　薄膜衣系指以高分子聚合物为衣料形成的薄膜衣片，又称保护衣。薄膜衣料包医`学敎育网搜`集整理括成膜材料、增塑剂、着色剂、溶剂和掩蔽剂。

　　优点：①节省辅料，衣层薄而增重少；②操作简化，生产周期短；③衣层牢固强度好，对片剂崩解影响小。缺点：①有机溶媒耗量大；②美观作用差，不能完全掩盖片剂原有色泽。

　　常用薄膜衣材料如下：

　　①纤维素类及其衍生物：常用成膜材料。如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）。

　　②丙烯酸树脂类聚合物：常用成膜材料。国外商品名为“Eudragit”，有胃溶型、肠溶型、不溶型等多种型号。

　　③聚乙烯吡咯烷酮：常用成膜材料。

　　④水溶性增塑剂：甘油、聚乙二醇、丙二醇。

　　⑤非水溶性增塑剂：蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯。

　　（2）糖衣

　　糖衣物料包括糖浆（有色糖浆）、胶浆、滑石粉、白蜡等。

　　①糖浆：浓度为65%～75%（g／g），用于粉衣层的黏结与糖衣层。

　　②有色糖浆：为含可溶性食用色素的糖浆。用量为003%左右。

　　③胶浆：常用作黏结剂，可增加衣层黏性、塑性和牢固性，并对片心起保护作用，多用于包隔离层。常用品种有15%明胶浆、35%阿拉伯胶浆、4%白及胶浆及35%桃胶浆等。

　　④滑石粉：作为粉衣料，可增加片剂的洁白度和对油类的吸收。

　　⑤白蜡（虫蜡）：常与2%二甲基硅油熔融混匀后使用，用于糖衣片打光。

　　包糖衣工序为：包隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、打光。

　　①隔离层：系指包在片心外的起隔离作用的胶状物衣层。将片心与糖衣层隔离，防止药物吸潮变质及糖衣被破坏。包隔离层物料多用胶浆或胶糖浆，另加少量滑石粉。一般包4～5层。

　　②粉衣层（粉底层）：系指使衣层迅速增厚，消除药片原有棱角，为包好糖衣层打基础的衣料层。包衣物料为糖浆及滑石粉等。一般包15～18层。

　　③糖衣层：系指由糖浆缓缓干燥形成的蔗糖结晶体连接而成，增加衣层的牢固性和甜味，使片面形成坚实、平滑的衣料层。一般包10～15层。

　　④有色糖衣层：为增加美观，便于区别不同品种的色衣或色层。见光易分解破坏的药物包深色糖衣层有保护作用。先用浅色糖浆，颜色由浅渐深，易使色泽均匀。一般包8～15层。

　　⑤打光：在包衣片衣层表面打上薄薄一层的虫蜡。使片衣表面光亮，且有防潮作用。

　　（3）肠溶衣

　　概念：肠溶衣片系指在37℃的人工胃液中2h以内不崩解或溶解，而在人工肠液中1h内崩解或溶解，并释放出药物的包衣片。

　　适用范围：凡药物易被胃液（酶）所破坏、对胃有刺激性，或需要在肠道发挥疗效者。

　　肠溶衣物料：必须具有在不同pH值溶液中溶解度不同的特性，可抵抗胃液的酸性侵蚀，而到达小肠时能迅速溶解或崩解。

　　常用肠溶衣物料主要有以下品种。

　　①丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号

　　②邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）

　　③虫胶俗称洋干漆

　　3片剂包衣的方法

　　（1）滚转包衣法：可用于包糖衣、薄膜衣和肠溶衣。

　　（2）流化床包衣法：适于包薄膜衣。

　　（3）压制包衣法：适用于包糖衣、肠溶衣或药物衣，也适用于长效多层片的制备，或有配伍禁忌药物的包衣。