帕金森的脑脊液中的谷氨酸含量会降低吗

病情分析：

遗传性共济失调约占神经系统遗传病的10～15％,很多国家和地区都有发生,但不同的疾病类型其患病率在不同国家,民族和地区有较大的差异,文献中保守的估计全世界的患病率约为3/10万脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxias, SCAs）是其中一组以常染色体显性遗传为特征,临床表现以共济失调为主的神经系统遗传变性病,通称为SCA系列这组疾病存在明显的遗传异质性和临床变异性,各类型之间又多有重叠交叉的症状和体征,造成分类的复杂多样

指导意见：

对症治疗药物

尽管SCA的致病基因各异,但在病变中均累及脊髓和小脑,引起共济失调等表型,且绝大多数类型致病机制未明,因此目前的治疗主要为对症治疗,可帮助病人建立自信,改善症状,在一定程度上延缓病程进展

11 共济失调

共济失调是最难以用药物治疗的症状,既往曾用毒扁豆碱,加兰他敏,甲氧苄氨嘧啶和磺胺增效剂磺胺甲基异恶喹等,在部分病人有一定的短期疗效,但是由于存在明显的副作用,难以长期使用

12 帕金森综合征症状

黑质-纹状体多巴胺系统是SCA,特别是SCA3重要的病变受累部位多巴胺（dopamine, DA）是黑质－纹状体系统的重要神经递质,其中3,4-二羟苯乙酸(3, 4-dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC)和高香草酸(Homovanillic acid, HVA)分别为DA的中间代谢产物和最终代谢产物脑脊液中的DA,DOPAC与HVA含量变化反映了中枢DA能系统的活动状态,已有报道SCA3患者脑脊液中这三者的含量均较对照组明显降低,然而服用多巴胺类药物治疗对改善共济失调症状无明显效果,但对SCA3中的帕金森综合征类型可能有效

13 肌肉痛性痉挛和肌肉僵直

SCA3和其它SCA亚型病人可出现痉挛状态,镁制剂,奎宁,美金刚可缓解部分症状,对严重的强直痉挛可用巴氯芬,盐酸替扎尼丁或美金刚,常可取得较好的效果值得注意的是为缓解肌张力障碍,有人用肉毒毒素治疗,然而一些影响前角细胞的疾病如SCA3应慎重,因为肌肉注射肉毒毒素能够引起严重和持久的肌肉萎缩

2 非药物治疗

21 康复及心理治疗

目前对于遗传性脊髓小脑共济失调患者的康复和心理治疗尚未引起大家的重视,实际上这种支持治疗非常重要,不仅可以增强病人对疾病的认识和自信心,同时可以改善语言,吞咽,平衡,纠正步态和姿势,提高生活质量如构音障碍和吞咽困难可予以语言训练和吞咽训练治疗,可在活动中用棱镜来纠正斜视的角度,可用夹板和类似材料以防止过仰位和膝盖过伸所带来的损伤和疼痛

22 经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)

经颅磁刺激是神经刺激技术的一种,有报道该技术能显著地改善患者躯干的共济失调,并增加小脑的血流量

3 临床试验

近年来随着对遗传性共济失调的分子发病机制的深入研究,对于可能的发病环节及治疗靶点有了新的认识（表1）,如调节离子通道,抑制突变基因表达,促进分子伴侣作用,抑制蛋白水解,抑制突变蛋白聚集,稳定线粒体,抑制Caspase,抑制组蛋白脱乙酰,调节转录,随之出现了一些相应的临床试验

31作用于电压门控性钙离子通道药物

SCA6为电压门控神经元钙离子通道的α1A基因突变引起神经元钙离子内流缺陷而致病发作性共济失调II型和家族性偏瘫型偏头痛同样都是由于钙离子内流进入神经元引起发病钙离子通道对PH值变化敏感,其核心存在质子化位点,对钙通透性非常重要,而H+对通道有阻滞作用乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂,可抑制肾小管上皮细胞内碳酸酐酶活性,减少H+的分泌因此乙酰唑胺可能通过酸化作用稳定异常的钙离子通道,减少钙离子内流有研究者给予SCA6患者乙酰唑胺250-500 mg/天治疗32周,症状得到暂时的缓解,长期的治疗效果尚未确定另外已经证实乙酰唑胺对于CACNL1A4突变引起的发作性共济失调II型和家族性偏瘫型偏头痛治疗有效由于加巴喷丁及普瑞巴林（pregabalin）可与电压门控神经钙离子通道α2δ亚单位相互作用,有学者提出可将其用于SCA6的治疗,还有待于进一步的临床试验证实

32 5-羟色胺补充疗法

5-羟色胺是小脑重要的神经递质,增加5-羟色胺的生成,减少丢失和增加回吸收量都有助于共济失调的改善5-HT神经元主要位于脑干中缝核中线附近神经纤维自中脑缘区末端和背部,投射到前脑,还有纤维走向小脑延髓5-HT细胞有下行纤维到脊髓,小脑主要的神经递质为5-HT脊髓小脑变性主要为小脑,脑干及脊髓萎缩,实验证实有5-HT的异常研究者尝试了多种5-羟色胺补充疗法,如5-羟色胺前体（左旋羟色氨酸）,5-羟色胺受体（5-HT1A和5-HT3）激动剂,以及5-羟色胺回吸收抑制剂（氟西汀,舍曲林,帕罗西汀）,但仅有5-HT1A受体激动剂对共济失调有效,其它方法疗效不肯定

33 组蛋白去乙酰酶抑制剂

研究表明,目的基因的转录下调与PolyQ疾病的发病机制有关McCampbell 等发现CREB结合蛋白（CREB-binding protein,CBP）在核内可与含异常扩展PolyQ肽链的蛋白发生相互作用CBP是一种核蛋白辅助因子,通过与转录因子CREB结合影响目的基因的转录它具有乙酰基转移酶的活性,可使核内多种蛋白发生乙酰化其中,组蛋白乙酰化是启动目的基因转录的关键步骤PolyQ蛋白的核内异常聚集可能减弱了组蛋白乙酰化的水平,从而引起目的基因的转录异常

研究表明,组蛋白去乙酰酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACIs）对PolyQ疾病有一定的疗效目前已有多种药物被用于治疗方面的研究,如丙戊酸盐,丁酸钠,丁酸苯酯等,其中丁酸苯酯治疗亨廷顿舞蹈病（HD）已进入二期临床试验阶段

34 锂盐和丙戊酸钠

遗传性脊髓小脑共济失调中多种类型属于多聚谷氨酰胺疾病,神经元内出现异常的蛋白质聚集HSP70与HSP27等热休克蛋白可抑制PolyQ的聚集,热休克转录因子（包括HSF-1）可调控它们的表达

糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3,）可抑制HSF-1作用锂盐是有效治疗双相情感障碍的药物,可通过抑制GSK-3,提高HSP70,HSP27及β-连环蛋白（β-catenin）的表达发挥作用另外,锂盐还可通过抑制p53与Bax,增强Bcl-2的表达等多种机制保护神经细胞近来研究证实,锂盐对包括HD,Alzheimer病,SCAs在内的神经变性疾病也有治疗作用

丙戊酸钠是一种被广泛使用的抗惊厥药物,在胃肠道内分解为丙戊酸（VPA）,对GSK-3具有拮抗效应,同时可增强β-连环蛋白的作用,还可抑制谷氨酸的毒性

35 谷氨酸递质系统药物

N-甲基-D-天冬氨酸受体是离子型的谷氨酸受体,研究发现该受体的拮抗剂如苯环己哌啶,地佐环平可造成人与动物的共济失调因此,有学者推测NMDA受体变构激活剂（D-环丝氨酸）可用于共济失调的治疗研究显示该药能较好地改善躯体共济失调和构音障碍,而对四肢共济失调和眼球运动障碍效果不明显

36 抗氧化治疗

氧化应激是神经变性病发病和加重的诱因之一,遗传性脊髓小脑共济失调也不例外,中枢神经系统具有高耗氧率,丰富的脂质含量,以及与其它器官相比抗氧化物酶相对缺乏的特点,易受氧化应激损伤

维生素E是有效的自由基清除剂,其抗氧化作用主要是消除脂肪及脂肪酸自动氧化过程中产生的自由基辅酶Q10是组成呼吸链的必需成分,是电子传递链中的递氢体,为线粒体合成ATP的必要成分,可清除自由基并与维生素E协同在体内起抗氧化作用,是目前国内外广泛使用的抗氧化剂

37 线粒体保护剂

线粒体异常已被公认为神经系统变性病普遍存在的现象,在遗传性脊髓小脑共济失调中尤为常见,丁苯酞（恩必普）可提高神经细胞线粒体ATP酶活性,以及线粒体复合酶IV的活性,改善线粒体膜流动性,恢复膜电位,对遗传性脊髓小脑共济失调可能具有一定的的治疗效果

病情分析：

脊髓小脑变性症是以运动失调为主要症状,病理学上是以小脑及其传入,传出途径的变性为主体的疾病,临床上是以肢体共济失调和构音障碍为主要特征

指导意见：

是属於退化性疾病,目前未有可以根治的药物,治疗的重点在复健治疗,使患者 尽 可能维持最高的生活自理能力

1，传统抗癫痫药物：主要包括苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥、扑痫酮、乙琥胺、氯硝西泮。其中卡马西平是部分性发作的首选药物，对复杂部分性发作的药物也优于其他传统抗癫痫药；而丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药，是全面性发作，尤其是全面强直-阵挛发作合并典型失神发作的首选药物，也可用于部分发作；苯巴比妥常用于小儿癫痫的首选药物，较广谱，对强直-阵挛发作患者的疗效较好。

2，新型抗癫痫药物：主要包括托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、非尔氨酯、奥卡西平、氨己烯酸、替加宾、唑尼沙胺、左乙拉西坦、普瑞巴林。其中托吡酯的远期疗效好，无明显耐药性，有时也可以大剂量单独使用，但需要在专业认识的指导下应用；拉莫三嗪为部分发作及全面强直-阵挛发作的附加或单独治疗的药物，也可用于Lennox-Gastaut综合征、失神发作和肌阵挛发作的治疗。

不同的抗癫痫药适用于不同的癫痫类型，如选用不当，不仅治疗无效，而且还会导致癫痫发作加重，因此需根据医嘱区别使用。如药物治疗不理想，还可考虑手术治疗。常用的手术方法有：前颞叶切除术和选择性杏仁核、海马切除术、颞叶以外的脑皮质切除术、癫痫病灶切除术、大脑半球切除术、胼胝体切开术、多处软脑膜下横切术等。除此以外，还有迷走神经刺激术、慢性小脑电刺激术、脑立体定向毁损术等，理论上对于各种难治性癫痫都有一定的疗效。

相关药品

苯妥英钠片：为抗癫痫药、抗心律失常药。

卡马西平胶囊：为抗癫痫药，可用于癫痫、三叉神经痛等。

丙戊酸钠片：为抗癫痫药，用于单纯或复杂失神发作等。

苯巴比妥片：是治疗癫痫大发作及局限性发作的重要药物。

扑痫酮：主要应用于癫痫大发作。

乙琥胺：可作为抗癫痫药。

氯硝西泮片：为抗焦虑药，抗惊厥药。用于控制各型癫痫。

托吡酯胶囊：为抗癫痫药。

拉莫三嗪片：为抗癫痫药。

加巴喷丁胶囊：为抗惊厥药。

非尔氨酯：可用于癫痫的治疗。

奥卡西平口服混悬液：为抗癫痫药。

氨己烯酸：可用于癫痫的治疗。

替加宾：作为难治性复杂部分性发作的辅助治疗。

唑尼沙胺片：为抗癫痫药。用于成人癫痫部分性发作的添加治疗。

左乙拉西坦口服溶液：可用于癫痫的治疗。

普瑞巴林胶囊：可用于癫痫部分性发作的辅助治疗。

临床试验的经验：由于临床试验在多种不同情况下进行，不能直接比较一种药物与另一种药物在不同临床试验中的不良反应发生率，该发生率也可能不能代表临床实践中观察到的发生率。普瑞巴林上市前所有对照及非对照试验中，超过10000名来自不同人群的患者服用了本品。大约5000人服药至少6个月，超过3100人服药至少1年，超过1400人服药至少2年。所有上市前对照试验中最常导致停药的不良反应整合上市前对照试验所有人群的数据，因不良反应提前停药的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为14%和7%。普瑞巴林导致停药的最常见不良反应是头晕(4%)和嗜睡(3%)。安慰剂组1%患者因头晕停药，[1%患者因嗜睡停药。对照试验中与安慰剂组比较，普瑞巴林组其它较常见导致停药的不良反应包括共济失调、意识模糊、乏力、思维异常、视物模糊、运动失调及外周水肿（各1%）。所有上市前对照试验中最常见的不良反应整合上市前对照试验所有人群的数据，普瑞巴林组比安慰剂组报告更多(≥5% 且不良反应发生率为安慰剂组的两倍)的不良反应为头晕、嗜睡、口干、水肿、视物模糊、体重增加及“思维异常”(主要为集中精力困难/注意困难)。[u]带状疱疹后神经痛的对照研究[/u]导致停药的不良反应带状疱疹后神经痛的临床试验中，因不良反应提前停药的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为14%和7%。普瑞巴林组导致停药的最常见不良反应为头晕（4%)和嗜睡（3%)；而安慰剂组因头晕和嗜睡停药的患者比例[1%。试验中与安慰剂组比较，普瑞巴林组导致停药的其它较常见不良反应包括意识模糊（2%），外周水肿、乏力、共济失调和步态异常（各1%）。最常见不良反应表2列出了带状疱疹后神经痛试验中普瑞巴林组发生率≥1%且高于安慰剂组的所有不良反应，但不确定药物与不良反应的因果关系。其中，本表普瑞巴林600 mg/日组还包含了发生率超过安慰剂组两倍的不良反应，即使该不良反应在整体普瑞巴林组中发生率不高于安慰剂组。临床研究中普瑞巴林组大部分患者不良反应的最严重程度为轻度或中度。 [u]临床研究中观察到的普瑞巴林其它不良反应[/u]下文列出了普瑞巴林所有临床试验中报告的服药后出现的不良反应。以下事件不包括本说明书其它部分所列的事件，不包括药物无关原因所致的事件，不包括过于普遍而无法判断是否由药物引起的事件，不包括只报告过一次而无实质可能性的急性危及生命的事件。不良事件按人体系统分类，并按发生率的高低降序排列。发生率定义为：常见（≥1/100），少见（1/1000-1/100）和罕见（[1/1000）。有重要临床意义的不良事件描述详见注意事项。全身——常见：腹痛、过敏反应、发热；少见：脓肿、蜂窝织炎、寒战、不适、颈强直、药物过量、骨盆痛、光敏反应、自杀企图；罕见：过敏样反应、腹水、肉芽肿、宿醉效应、故意伤害、腹膜后纤维变性、休克、自杀。心血管系统——少见：深部血栓性静脉炎、心力衰竭、低血压、体位性低血压、视网膜血管异常、晕厥；罕见：ST 段降低、心室颤动。消化系统——常见：胃肠炎、食欲增加；少见：胆囊炎、胆石症、结肠炎、吞咽困难、食管炎、胃炎、胃肠道出血、黑便、口腔溃疡形成、胰腺炎、直肠出血、舌部肿胀；罕见：口疮性口炎、食道溃疡、牙周脓肿。血液及淋巴系统——常见：瘀斑；少见：贫血、嗜酸性粒细胞增多、低色素性贫血、白细胞增多、白细胞减少、淋巴结病、血小板减少；罕见：骨髓纤维化、红细胞增多、凝血酶原减少、紫癜、血小板增多。代谢及营养异常——罕见：糖耐量减低、尿酸结晶尿。骨骼肌肉系统——常见：关节痛、腿部痛性痉挛、肌痛、肌无力；少见：关节病；罕见：软骨营养障碍、全身痉挛。神经系统——常见：焦虑、人格解体、肌张力增强、感觉减退、性欲减退、眼震、感觉异常、木僵、颤搐；少见：异常梦境、激越、情感淡漠、失语、口周感觉异常、构音障碍、幻觉、敌意、痛觉过敏、感觉过敏、运动增加、运动功能减退、肌张力降低、性欲增加、肌阵挛、神经痛；罕见：成瘾、小脑综合征、齿轮样强直、昏迷、谵妄、妄想、自主神经功能障碍、运动障碍、肌张力障碍、脑病、锥体外系综合征、格林-巴利综合征、痛觉减退、颅内压增高、躁狂表现、偏执表现、周围神经炎、人格障碍、精神病性抑郁、精神分裂症表现、睡眠障碍、斜颈、牙关紧闭。呼吸系统——罕见：呼吸暂停、肺不张、细支气管炎、呃逆、喉痉挛、肺水肿、肺纤维化、打哈欠。皮肤及附属组织——常见：瘙痒；少见：脱发、皮肤干燥、湿疹、多毛、皮肤溃疡、荨麻疹、水泡大疱疹；罕见：血管性水肿、剥脱性皮炎、苔藓样皮炎、黑变病、指甲异常、瘀点、紫癜、脓疱疹、皮肤萎缩、皮肤坏死、皮肤结节、Stevens-Johnson 综合征、皮下结节。特殊感觉——常见：结膜炎、复视、中耳炎、耳鸣；少见：调节异常、睑缘炎、眼干、眼部出血、听觉过敏、畏光、视网膜水肿、味觉丧失、味觉异常；罕见： 瞳孔不等大、失明、角膜溃疡、突眼、眼外肌麻痹、虹膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔缩小、瞳孔放大、夜盲、眼肌麻痹、视神经萎缩、视乳头水肿、嗅觉倒错、上睑下垂、葡萄膜炎。泌尿生殖系统——常见：性快感缺失、勃起功能障碍、尿频、尿失禁；少见：异常射精、蛋白尿、闭经、痛经、排尿困难、血尿、肾结石、白带改变、月经过多、子宫不规则出血、肾炎、少尿、尿潴留、小便异常；罕见：急性肾功能衰竭、龟头炎、膀胱新生物、宫颈炎、性交困难、附睾炎、女性泌乳、肾小球炎、卵巢疾患、肾盂肾炎。[u]性别和种族的比较[/u]男性与女性总体不良事件的情况相似。种族相关的不良事件报告分布的数据不足，尚难定论。上市后经验下列不良反应是普瑞巴林上市后应用中报告的。由于这些不良反应来自人群规模不确定的自发报告，因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及与药物暴露的因果关系。神经系统异常——头痛 胃肠道异常——恶心、腹泻生殖系统和乳腺疾病——男子女性型乳房，乳房增大