aponattawin有女朋友吗

aponattawin没有女朋友。因为泰星aponattawin原名纳塔温崴唐缇派特，1994年2月24日出生于泰国巴蜀府华欣县，毕业于兰实大学传播艺术学院，经纪公司宣布现在还没有女朋友。纳塔温·崴唐缇派特有着迷人的脸蛋，而且很耐看；他还是一个很有想法和远见的人，对人也都十分友好。纳塔温·崴唐缇派特在表演、走秀、模特、唱歌等方面都非常有天赋，除了演戏的才能之外，他演唱的歌曲《用心编织》也十分动听，可以说是多才多艺。

英文名rita意思是：丽塔，女子名。

Rita：英文发音为['ri:tə]，来源语种是梵语、印度语，名字寓意有天分的。

Rita有时也可翻译为莉达，表示珍珠；勇敢的；诚实的等的含义。一般作为女子英文名使用。

例句：

1、Leaving Rita in a bar, I made for the library

我让丽塔待在一个酒吧里，然后赶往图书馆。

2、Hi, Rita, I'm just looking for a pair of shoes I won't be here for long

嗨，丽塔，我只是想买双鞋。我不会在这里呆很久。

扩展资料：

英文名为Rita的名人：

1、冯雨：艺名Rita，毕业于中央戏剧学院，曾以女子战队队员身份参加比赛，在2016年正式转型为比赛解说，在2017年荣获年度最佳新秀赛事解说。

2、丽塔·海华丝-Rita Hayworth，美籍西班牙裔舞者、影视演员 。

1935年丽塔·海华丝进入好莱坞影视圈出演一些舞者角色 。1939年以霍华德·霍克斯的《唯有天使生双翼》在好莱坞为人熟知 。1999年，她被美国**学会评为"百年来最伟大的女演员"第19位 。

3、丽塔·莫雷诺-Rita Moreno，美国**演员、舞蹈家。作品有《Rio2》等。

13岁时开始在好莱坞登台演出，1950年正式出演影片《彩凤朝阳》。1961年以《西区故事》中的出色演技和舞技，一举荣获最佳女配角金球奖和第34届奥斯卡最佳女配角金像奖。

其实在看一些摄影展的时候，你会发现一张黑白照片会给你带来很大的震撼。世界上很多知名的摄影作品都是以黑白照片的形式发展出来的。如果你想成为一名摄影师，学习如何拍摄黑白照片就显得尤为重要。那么如何拍出质感好的黑白照片呢！

有人说这是因为黑白摄影诞生的早，但我们考虑到，到目前为止，彩色照片的总数应该大于黑白照片，所以这个理由并不是特别充分。

经典黑白照片加色彩后，还是那个味道吗？

黑白摄影，很容易产生威严感，让人产生敬畏感。那么在拍摄自己的时候，一张黑白照片应该考虑哪些角度呢？

影子曲调

“阴影色调”可以说是一张黑白照片的色调。它是指照片、底片或透明胶片上的任何密度均匀的区域，可以从较亮或较暗的部分区分出来。

从黑白摄影的角度来看，影调的主色调可以分为三类：高调、低调和中调(灰色调)。

(1)高姿态

高调给人一种明亮、纯粹、轻松、明快的感觉。

更适合表现妇女儿童的形象，也能传达风景照中的静谧和商品摄影中的优雅干净。

摄影：佩德罗路易斯拉奥塔

高调摄影一般采用柔和、均匀、明亮的灯光。

(2)低调

低调的作品有时会让人觉得坚定、稳重、平静，有时又会让人觉得阴暗、沉重、阴郁。

摄影：拉里托威尔

随着作品主题和内容的变化，呈现出不同的面貌。在人物表现上，通常用在老年人、威望高的长辈身上，当然也可以表现出性格深沉的年轻人，等等。

古建筑中有雕塑、纪念碑、寺庙等等。

作者埃里克金

布鲁克斯山脉以东的边界景观。摄于美国阿拉斯加的北极国家野生动物保护区。2009萨尔加多

(3)中间调整

中音的性格虽然不明显，但画面丰富细腻，往往以不同的意象、色彩、光线呈现不同的情感色彩。

1967年捷克斯洛伐克，作者考德卡

它讲究用光，一般配置多个光源。用灰色调表现自然景观最理想，擅长模糊物体轮廓。还具有表现雨、雾、云和烟的专长，体现了静、柔之美。

日本北海道中别村，2004。迈克尔肯纳

像徕卡MM黑白机系列，色调描写特别细腻，因为它的传感器没有二色性滤镜，对光的敏感度更好，也能感知细微的光线，所以层次更多。

徕卡M246752AA，951-125siso320，OlrKjenne制造

再放大一点看细节(点击下图查看):

虽然已经被微信压缩了，但还是能看出来，远处的雪山，近处的河滩，波光粼粼的湖面，灰度层次相当丰富；

看不同位置的招牌光影变化，有污渍。放大后的细节依然锐利，细微的层次过渡都能表现出来。果然，M246与APO镜头不同！

反差异

对比度是指图像的黑白密度差异和拍摄场景的明暗差异。

在黑白照片中，对比度主要是黑、白、灰度相对亮度的不同。白色越亮，黑色越暗，对比度越高，灰色起到平衡黑白过渡的作用。

森山大道摄

一般来说，高反差的形象会显得硬朗，轮廓分明，有很强的雕塑感。

爱德华韦斯顿的《青椒》系列也是高反差的代表。

低对比度的影像更像是一种温柔的无声**，在云雾中朦胧。

拍摄时应该如何处理反差？

其实没有完整的法律。这取决于你想表达的情感。

一般来说，风景、街拍、静物处理成高反差，会更有层次感、立体感和戏剧性冲突；

徕卡M246752AA由OlrKjennerudf561-250s是

徕卡M246蔡司2145OlrKjennerudF460年代是

拍摄人像时，降低对比度会使人物形象变得生动

英国女王伊丽莎白二世，1951年。优素福卡什的照片。

当然，这不是绝对的。很多人喜欢突出人物的性格和氛围，会刻意提高对比度。

温斯顿丘吉尔。优素福卡什的照片。

拍摄技巧

还有一些更实用的技巧来自博客“Hi-Fi摄影部落”，其作者边肖HIFITAM为徕卡用户做了一些优化：

寻找光影，忽略色彩。

虽然我们用眼睛看到的一切都是有颜色的，但是在拍摄黑白的时候，不要被事物的颜色所干扰，要注意画面的明暗和对比度。

我们在拍彩色照片的时候，往往会被一些事物的颜色所吸引，而拍黑白照片的时候却做不到这一点。

徕卡M2462828，f43sISO320

把照相机的屏幕预览调到黑白。

使用旁轴取景不容易想象出黑白效果，可以使用屏幕或电子取景器实时取景；这有助于我更好地想象我面前的彩色照片拍成黑白照片会是什么样子。

如果你以前拍摄彩色的，你会更熟悉黑白拍摄的想法。

注重画面的构图、线条和事物的形状。

拍摄色彩时，我们可以少关注画面的构图(虽然也要注意)。毕竟颜色本身才是最重要的。

但是拍黑白的时候一定要注意画面构图，事物的线条和形状，因为黑白照片是没有色彩的，会凸显画面构图的重要性。

提高了黑白之间的对比度。

这是个人喜好。我认为高对比度的黑白是突出照片情绪的重要方式(想想森山大道、安德斯彼得森和雅各布奥伊索博尔的高对比度黑白照片)。

当然，不同的情况也适用于不同的对比度，比如风景和扫街，用高对比度ok，但如果拍的是女生，还是老老实实降低对比度吧。

善用曝光补偿。

一般白天拍摄黑白的时候我会适当调整曝光补偿，尤其是太阳很猛的时候。我可以考虑把曝光补偿降低一档甚至两档(晴天中午可以考虑把曝光补偿降低两档)。

当然这也是个人喜好问题，因为我不太喜欢曝光过度的天空(死白的天空)。白天瞄准地上的东西测光，天空肯定会曝光过度。

坚持了一会儿。

很多摄影师经常把黑白和彩色照片混在一起拍，或者同时拍彩色照片。

我的看法是黑白和彩色的拍摄思路不一样，意义也不一样，所以不建议你黑白都拍(至少不要同时拍)。

徕卡M24621f34，f163siso320，作者OlrKjennerud

徕卡M246ZM35f14**过滤器，由OlrKjennerud

黑白图像是摄影的起源，比彩色图像早一百年。虽然拍一张黑白照片很容易，但是控制最重要的对比度和色调真的需要认真学习。

　　●"铁头"比利

　　2002年的春天，前凯尔特人巨星比利·麦克费尔目光呆滞地坐在法庭上，面对著苏格兰最高法庭的法官们，这个嘴唇蠕动、手足颤抖的老头年逾七旬，早已不是1957年那个横刀立马，笑傲苏格兰足坛的强力中锋了。"铁头"比利曾经在凯尔特人队联赛杯决战7比1大胜流浪者队的比赛中顶入三球，如今的比利却连说话都困难，患有严重的老年痴呆症。

　　10年来，比利的衰老速度比同龄人高出许多倍。他和家人都确信，17年职业球员的生活，无数次用脑袋去冲顶高速传来的皮球，是他大脑萎缩、生理功能退化、出现阿尔茨海默氏症（ ALZHEIMER, 早老性痴呆病）的原因。他的律师认为，麦克费尔至少应该得到每周70英镑的补助，因为英国法律规定，从业人员如果因为工作导致身体疾病，终身可以享受这种社会福利待遇。

　　但"铁头"比利代表的，却是一个将可能给职业足球带来大地震的案例。两个法庭先后驳回了他的上诉，比利和家人都不甘心，一直上诉到苏格兰最高法庭。

　　比利并不是第一个试图证明职业足球对球员有著终身伤害的球员，有许多退役的职业球员都希望通过自身努力，证明生理的残疾或疾病是因从事足球这项职业产生的，应该在退役后能享受社会福利待遇。从二战前到2002年，先后有60多起职业球员诉讼案，或是膝盖、或是臀部、或是腿部残疾以及其他疾病。他们要求法庭明确他们的伤病属于工伤性质，应该得到社会福利中对工伤人士照顾的权利，然而每宗诉讼都被无情驳回。"铁头"比利则比这些先行者更具代表性，起诉内容也更加明确。比利的律师和医生都认定，长期用头顶球，是比利在中年后患上阿尔茨海默氏症的原因，比利只是许多在这种疾病中承受煎熬的前职业球员中的一员。

　　在英国足球漫长的历史中，经典头球破门的实例不知凡几;英国足球在防守中最典型的例子，也是中后卫用头部将敌人的来球勇猛地破解。勇猛坚毅的英国足球是不能缺少头球的，大开大合、梨庭扫穴的英式足球，从某种意义上说，就是靠一个个死士用头顶出来的。然而从最浅显的医学观点观察，一个人的头部，如果长时期反复跟高速运行的固体发生猛烈碰撞，头部精微细密的各种器官不受到损伤，简直是不可想像的事情。可是当比利在退役20年后开始垂下他的"铁头"时，没有几个人愿意承认，这是足球带来的祸害。

　　●职业足球是病根？

　　前爱尔兰国家队的约翰尼·凯里是英国足球另一个史诗般的人物。二战后，他成了曼联队队长，带领"红魔"在1948年夺取足总杯，1952年成为当时英甲冠军，为巴斯比的曼联王朝打下了基础。近半个世纪过后，凯里的遗孀玛格丽特居住在利物浦以北一个安静的公寓里，凯里的辉煌岁月不是她生活中凭吊的内容，凯里生命中最后几年的痛苦，将永远像恶梦一样折磨这位老妪。

　　"我跟他相识时，他只有19岁。他是我一生中见过的最有活力、最和善的人，我从来没有听他抱怨过，即便他后来得了阿尔茨海默氏症。"玛格丽特垂泪诉说。1990年，阿尔茨海默氏症在凯里身上显现。"他开始为一些很愚蠢的琐事担心。像下车之后是否锁了车门，阳台究竟有几扇窗户没打开等等。我后来不让他开车，结果这成了我和他之间最不愉快的争执。"

　　凯里的身体急剧恶化，他会半夜起身梦游，然后找不到回家的路。一个护理院成了曼联英雄生命终结的地方。1995年，凯里在护理院病亡。他的去世并没有引来许多人关注，冷暖无情的足球世界，是不会去缅怀一个迟暮英雄的。只有当同样的故事发生在前曼城和英格兰队主教练乔·墨瑟身上，并且有一个利物浦医生出头打抱不平时，人们才意识到有这么多足球英雄在阿尔茨海默氏症中郁郁辞世。

　　老医生约翰·罗兰德斯是利物浦郊外一个医疗中心的主任，"我从80年代末开始研究老年

　　痴呆症和职业足球的关系，当时我的朋友乔·墨瑟病了。就在墨瑟去世时，他的妻子诺拉

　　突然发现，自己在一年中参加了许多墨瑟身前朋友的葬礼，这些人许多身前患有和墨瑟一样的老年痴呆症。我开始意识到，职业足球也许是病根，至少是这一群职业足球圈中人的病根。"

　　●隐藏的凶手

　　罗兰德斯还有一位前职业球员朋友，吉奥夫·顿汀曼，同样患有阿尔茨海默氏症。此人在50年代曾效力利物浦，退役后是利物浦的总球探，至今仍生活在利物浦。每个下午，顿汀曼都要出门散步，没有一天他能找到回家的路。表面上此人显得神采奕奕，可他无法集中自己的精神。当一家电视制作公司2002年为了利物浦历史记录片采访他时，顿汀曼只能说出这样一席话："我这辈子碰到过很多问题，但这肯定是最严重的，自从我得了阿尔茨海默氏症……"

　　顿汀曼的记忆全都保存在妻子为他保留的工作手册上。担任"红军"球探长达16年的他，在笔记本上记录过这样的字句："约翰·托沙克……表现优异，视野开阔，潜力十足，值得继续观察……"顿汀曼为利物浦挖掘了菲尔·尼尔、托沙克、基冈、雷·克莱门斯等巨星。利物浦人都知道他是一个眼光独到的优秀球探，但现在碰到他，如果不知道其人背景，十有八九会认为老年痴呆症已经把这个身形高大的老人折磨成了白痴。

　　顿汀曼刚开始患有阿尔茨海默氏症时，人们都以为是长年酗酒的结果。英国足球从诞生开始，就跟酒精有著千丝万缕的联系，旺热不喝酒，赛后不跟弗格森推杯换盏，竟成了苏格兰人攻击他的理由之一。然而顿汀曼并不是好酒之人，这更让他自己和家人困惑。假设未来某天，加斯科因和布赖恩·罗布森患上了老年痴呆症，人人都会说这是酗酒的结果。顿汀曼和他们的生活习俗完全不同，但他也要忍受著老年痴呆症的痛苦，大脑在一天天变空，直到他停止呼吸那一刻。

　　患病后的顿汀曼没有任何时间观念，他可以淩晨3点起床，有条不紊地洗漱剃须。更可怕的是，他经常半夜醒来，推醒妻子，满眼迷茫地问一句："你是谁？"这可是和他结发46年的妻子！

　　老朋友罗兰德斯把顿汀曼送到利物浦大学医学院的神经科专家马克·杜兰处问症，杜兰是英国著名的脑科专家。同时罗兰德斯提醒杜兰，要他留意观察退役职业球员的老年痴呆症发病率是否高于普通人群。两位医生开始制订了一项计划，追踪55岁到70岁的前职业球员，就在他们准备开始工作时，英国足球历史上的大名帅鲍勃·佩斯利病逝，罗兰德斯的计划又增添了一项新内容。

　　佩斯利1996年病逝时，受阿尔茨海默氏症折磨已有6年。然而在罗兰德斯的统计中，凯里、佩斯利和墨瑟还不是仅有的几位因老年痴呆症辞世的前职业球员。两利物浦医生发现，在他们的目标年龄范围内，有35位前职业球员因老年痴呆症或类似病症逝世。更可怕的是，他们并不是触及此领域唯一的医学人士。

　　●可怕的研究结果

　　1989年，挪威医生就对69名足球运动员进行过检查。在脑部测试中，发现这些大脑中不同程度地存在功能性障碍，很有可能是因为连续的脑部创伤引发了神经类疾病。3年后，奥斯陆的医生们又对37名前挪威国脚进行了统一测试，研究范围更加细化：用心理学方式来研究这些有过脑部创伤的人。研究结果令人目瞪口呆："……81％的球员存在中度到严重的注意力、记忆力、判断力和分析能力下降的问题。这意味著，脑部有著长期的功能性残疾，很有可能是长期用头部顶球累积形成的结果。我们可以由此推断，顶球时对脑部形成的撞击，跟其他环境下病人遭受的脑部撞击结果相同，都会形成同样的病症……"

　　同样的研究在美国也有。1995年，麻省理工大学医学院的调查显示，使用头球次数较队友高出10倍的球员，智商水平明显低于队友。美国人还对这些顶球者做了记忆力、注意力和判断力方面的检测，结论跟挪威人相同。

　　1999年，荷兰神经学家们对荷兰5个甲级俱乐部的53名球员进行了检测，然后将结果跟27位非身体接触运动中的运动员进行比较，结果显示：职业球员的记忆力、计划能力和视野都要低于非身体接触运动员的水准。根据荷兰人的研究报告，一个职业球员参加300场职业联赛，至少在比赛中顶球2000次，而皮球运行的最高时速接近每小时160公里。神经学家们分析道，顶球对脑部形成的创伤，远较拳击选手在比赛中头部中拳轻，可是顶球对脑部形成的危害，应该成为社会共识--这绝对是对人体有著严重危害的动作。

　　正规足球比赛用球重量定位在396－454克之间。近几届世界杯，球越来越轻了，然而顶球的危害并没有降低。贝克汉姆创造了英超比赛最快球速的纪录：每小时158公里。曼彻斯特理工大学教授雷德对皮球对头盖骨的冲击做了分析，他认为盖德冲撞精确系数（GADDSEVERITY INDEX）是测量这种冲击力度的科学依据。

　　盖德系数常被用在汽车冲撞测量当中，该系数达到1000，将意味著对成年人人体形成极其严重的创伤。贝克汉姆在1997年对切尔西时的射门球速，如果当时球碰到某个球员身上，形成的冲撞系数将是500。"任何对脑部的撞击，都将在头盖骨和脑内形成冲击波，"雷德分析道，"这些波纹会挤压大脑，导致物理结构变形。当这些波纹接触到后脑部分时，还会形成一股回旋波纹，继续影响脑内结构。"

　　因此雷德认为，一脚变向的传球如果从侧面擦过球员脑部，形成的危害可能更大，"因为这种撞击不但会形成对脑部的撞击和挤压，还可能导致脑部和头盖骨之间部分软组织的破损。"

　　到2001年，各国不同调查结果逐渐让足球界人士意识到了头球的危害，可是职业足球圈并没有因这些研究而受到震动。1996年，就有过利物浦医生组织"神经元96"的活动，希望随著1996年欧洲杯一道，筹集更多研究基金，但是杜兰和罗兰德斯没能从英国足球界得到丝毫资助。

　　●一个不能公布的秘密

　　罗兰德斯给许多英超俱乐部写过求助信，说明这项活动是为了帮助职业足球，但最终只得到了诺丁汉森林队的回信："请到球员工会去寻找帮助。"罗兰德斯无从选择，只好依计而行。球员工会倒显示了一些热情，愿意提供基金所需款项一半的钱，然而这项捐助最终也是流产。罗兰德斯还找过一些医药公司，答复自然更让他失望。时至今日，罗兰德斯和杜兰制订的研究计划在书架上陈列了7年，老医生还在寻找著第一个资助者。

　　与此同时，球员工会在曼彻斯特的总部里，主席哥顿·泰勒的桌上也摆放著一大堆跟头球危害球员相关的报告。泰勒的解释相当圆滑，他承认球员们都知道头球的危害，然而这种危害"可能被人夸大"；既然正在踢球的球员自己不来抱怨，球员工会也没有义务去投资这项研究。

　　"我们准备建立一个一次性解决问题的研究基金，"泰勒在2003年1月对BBC5台的记者说，"明确头球对人体的危害究竟是一种潜在的可能，还是事实。现在学术界对这种危害都没有完全定性，以我们的能力，怎么可能完全相信某一种推论？只有进行全面的研究，才可能知道结果形成的原因，所以我们还得权衡介入此事的风险。"

　　泰勒的讲话完全是外交辞令，明眼人都知道他在搪塞。因为将老年痴呆症和职业足球联系起来，足球圈中人人都会遭殃，这台印钞机将出现一个不可修补的故障。所以任何将这种潜在的危险关系提出来的人，都将遭到职业足球圈人士最大程度的讥嘲。现布莱克本主教练索内斯在2002年秋天对罗兰德斯的研究计划作了这样的评判：

　　"看看30年前的足球赛吧，查尔顿头发都脱光了，顶的头球也不比别人少，现在呢？我看他脑子比我还清醒。按他们的理论，30年前的球比现在更重、吸水性更差，比赛打到下半时，球的重量比开赛时可能要多出1磅，可查尔顿还活得好好的。今天的球员不会认为，头球会让他们老年痴呆。这是一个笑话，医生吗，总是希望世界上的病症越多越好。"

　　这种轻蔑的说法当然是不正确的，可英格兰足总在2001年发表的一项声明却值得玩味："……至今我们仍然没有任何证据证明，在本地区的足球比赛中，有球员因顶球导致脑部伤病……"

　　只要足球运动存在一天，没有谁敢取缔头球，而且人们可以随意列举许多比足球对人体伤害严重得多的运动，像拳击。正如索内斯所言："这是一个非常敏感的问题。"--也许足总所有人和每个俱乐部老板都知道头球对球员身体有危害，可是在既得利益面前，没有人会因为这么一个看似微小的危害，而提醒球员们注意，他们更不愿意因这样一个微小的危害，最终被迫承担他们自认为不应该承担的责任。头球对球员的伤害，竟然变成了职业足球圈大家噤若寒蝉的秘密，职业足球之功利，可见一斑。

　　一种新的医学发现，是大家都不谈头球伤害的新理由。科学家发现，许多人会被遗传一种名叫APO－E2的基因，这种基因将增加老年痴呆症患病率。在人群中，每25人中有1人带有该基因，所以老年痴呆症的遗传机率非常大，这也是让头球致病成为可笑秘密的新注释。

　　●微妙的逃避心理

　　英格兰足总接受新鲜事务的步伐并不算太慢。从1999年开始，该机构也有了自己的脑科专家：在国际上享有盛誉的利兹医生吉布森。吉布森认为，研究头球危害的问题，如果老是从退役球员身上著手，并没有什么实际意义，他觉得针对现役年轻球员的研究也许更具价值。

　　"我们研究过此前各种头球危害的调查报告，虽然一些研究的手法未必完全科学，但这些证据肯定是在揭示一些问题。"吉布森的观点似乎比较开明，"问题在于，我们无法落实这些调查中的各种资料，更无法确定那些退役老球员的生活情况和生理背景，这样就没有人能断言：职业球员比普通人有更大可能性患上老年痴呆症！"

　　吉布森承认，他不会建议一个年轻人从事一项每年10个月不断用头承受各种冲撞的工作。但APO－E2基因的发现，使吉布森找到了回避职业足球跟老年痴呆症关系的理由。他的态度，就是英格兰足总的态度。这种"没有得到全部证据，就无法确定事实真相"的态度，是英美社会统一的思维形态，就像英美法系在一个嫌疑犯被确认犯罪前，从法律角度始终认定此人无罪一样。这种思维方式，表面上看去十分科学，但在时刻阻碍著对顶球危害的研究。当挪威人、荷兰人可以随意进入足球俱乐部研究这个科学问题时，罗兰德斯们在英国简直连提出这个问题的机会都没有。

　　对头球危害研究的态度，就能让人感觉到英国足球这个微妙的世界，假设罗兰德斯有一天能跨进职业足球圈，名正言顺地研究这个问题，那么前提也是法律逼迫著英足总和俱乐部接受这种研究。足球在英国，乃至在世界各地，其实都是游离于法律边缘的特殊地带。邓肯·弗格森能在球场上用头去攻击对手，结果被长期停赛，而一个小流氓在街上用头去顶人，未必会受到法律制裁；罗伊·基恩两年前在球场上故意踢断对手的腿，如果他不是在自传里还提及此事，谁还会去管这事？倘或一个人在大街上踢断了别人的腿，在一个法制社会里，他是逃不脱牢狱之灾的。现代足球真正被法律冲击，还是从博斯曼法案开始。

　　记者就此事专门请教过一位研究劳工法的伦敦律师理查德·格拉斯，他对此事的分析相当有趣："如果确定头球对球员危害，跟其他行业的工伤类似，那么球员在退役后可能会对俱乐部提出长期的索赔，甚至对足球管理部门提出赔偿要求。这种赔偿的数额是无法估量的，而且对足球世界的结构将形成巨大影响。哈兰德被基恩踢断了腿，两年治不好，再也踢不了球，曼城队支付了他两年工资，然后给他一笔钱让他走人，这在足球世界里是仁至义尽的待遇。但是换个环境，哈兰德得让足球世界赔他一辈子。"

　　于是当权者、既得利益者选择了噤声和逃避，一代又一代的职业球员为了荣耀和金钱，一头扎进这个约定俗成的自我封闭圈子，头球危害？谁还会去理会，进两个头球，增添进国家队和加工资的砝码，才是最重要的。

　　●是掘墓还是悖论？

　　大多数关于头球和老年痴呆症的讨论、调查，并没有让当事人感到切肤之痛。一方面是在英国足球界，这种耸听危言无法流传；另一方面也因球员自身的置若罔闻。这意味著绝j部分球员，包括新近退役的托尼·亚当斯，都对此事知之寥寥。"我在阿森纳效力近20年，"亚当斯和记者聊天时提到，"一直是个中后卫，这可能是使用头球最多的位置。"

　　对于头球和老年痴呆症的关系，亚当斯有些担心。不过他更担心的是，人们对这种关系的关注。"对于一个职业球员来说，一切都很危险，你不知道什么动作会造成严重伤害。皮雷去年受伤，并不是对手踢伤了他。因此，任何存在危害性质的事情，都值得研究。然而球员都知道，只要踢球，你就可能受各种伤。我们都知道老一辈的球员膝盖和臀部比正常人要糟糕得多，但是因为这种潜在的危险你就不踢球了？"

　　头球和老年痴呆症的关系，仍然是学术范围的研究课题，至今无法得出定论，但对于这种潜在关系的一些研究又让人为之震惊。"铁头"比尔能不能得到自己的工伤福利补偿，到现在还是桩悬案，不过全球范围内，仍然有著许多人在研究这个课题。即便索内斯会用侮辱性口吻来讥嘲研究者，越来越多的人会更严肃地面对这个问题。

　　倘若这层关系得到落实，罗兰德斯们能拿出确凿证据，即便职业球员自己愿意承担足球带来的风险，各俱乐部和英国足球的管理机构，将不能再像以前那样对此事不闻不问了。只要一个退役球员的官司获胜，老年痴呆症和头球有关，俱乐部和英格兰足总将要面对的，不会仅仅是赔偿问题，整个足球世界也许都会为之改变。博斯曼一个小官司，改变了世界足球的面貌。

　　因此罗兰德斯们的研究，对足球圈内人来说，有著神秘而恐怖的意味。有没有可能未来的足球禁止头球？官方脑科大夫吉布森认为这是一种悖论："你只能想象，除非有人能拿出真凭实据来。在科学研究中，没有百分之百的事实，所有的问题，都要分不同环境不同角度进行分析。"

　　吉布森也有推搪的嫌疑，倒是曼城队的训练师罗伯·哈里斯的态度更现实一些。他对记者说道："这个问题迟早会得出研究结果的，与其让圈外人去试探，不如自己组织力量进行研究。圈外人的研究，总是拿足球运动员和非足球运动员进行对比，这种对比方式本身就存在问题。而且我们都知道，英国足球当中，酗酒是个普遍问题，许多球员，特别是在他们退役后，都会变成十足的酒徒。酗酒跟老年痴呆症的关系，现在是已经得到了科学证实的事实，我们有必要对现役球员做调查，或者做将守门员和中后卫对比这一类研究，得出的结果肯定会更具有科学性。"

　　言之谆谆，而听者藐藐。罗兰德斯还在寻找他的资助人，足总和球员工会仍然在漠视"铁头"比利的官司进展，头球是不是恶梦，变成了一个交给时间解决的问题。矿工可以因为工伤，在法庭得到政府和雇主的赔偿，而职业球员无法因为老年痴呆症，寻找可能的病因。职业足球，至少在英国，仍然是一个无法无天的独特世界。

　　足球运动员在赛场上头部冲撞常年累积，经常会导致各种潜在的病症在进入中老年后爆发。据大学合作项目最新研究资料表明，在五十岁以后，前足球球员痴呆的得病率会是同龄人的五倍。30岁至49岁间足球球员痴呆率为19%，为同龄人的19倍。另一组数据则能更好的体现橄榄球运动员得老年痴呆症的危险：30岁至49岁间，正常人患老年痴呆症的人数为1000人中产生1个；而足球球员则是53人中产生1人。波士顿大学学者对足球防守和进攻端的球员们的最新调查，让他们产生了新的研究课题：危险系数不及脑震荡的冲撞与慢性创伤脑部病变及球员老年痴呆的关系。现在球员及教练普遍认为，在危险性较低的一般脑部冲撞后，不需诊断及治疗，球员能凭借自身调节自动恢复，从而导致部分球员失去了轻微脑震荡后最佳的治疗时机，或者加剧了原本并无大碍的脑部创伤。

Alzheimer氏病淀粉样前体蛋白的研究进展

生物化学与生物物理进展1999年第26卷第2期

北京医科大学生化与分子生物学系，北京（100083）

陈培利 童坦君 张宗玉

摘 要 Alzheimer氏病（AD）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（NFT）及细胞外老年斑（SP）．构成SP的主要成分β淀粉样多肽（βA）为一由淀粉样前体蛋白（APP）剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca2＋通道所致．APP的功能目前尚未完全明了，可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性等功能．APP主要通过两种途径进行加工修饰：一为分泌途径，由一些假定的分泌酶催化；另一为胞内体-溶酶体途径．在形成SP的βA中，较长者比短者更易聚集，因此一些APP突变由于能够释放出更多的较长的βA或者使较短的βA生成量增加而致发家族性AD．一些可能在APP的代谢中起着重要作用的因素，如早衰蛋白的突变，也可通过增加βA的生成量而致发AD．

关键词：Alzheimer病 β淀粉样前体蛋白 β淀粉样多肽

Alzheimer氏病（Alzheimer sdisease，AD）是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病，65岁以上的老年人口发病率约为5％～10％．患者的思维及记忆功能首先受累，而后出现情感及行为的异常．随着病情的加重，患者日常生活不能自理，直至病程后期卧床不起．该病自然病程约为3～15a（年），自1907年Alois alzheimer首次描绘该病病例以来，有诸多研究者对其危险因素和发病机理进行了深入的探讨，但至今尚无确切的说明．该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．目前，随着社会人口预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一．

近年来关于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）对AD影响的研究报道甚多．APP的剪切产物，β淀粉样多肽（β-amyloidpeptide，βA），是构成ADSP的主要成分．APP作为一种管家基因在人体的多种组织中均有表达，但其功能目前尚不清楚．APP的高表达及某些突变可以引发某些家族的早发性AD，故此APP的致病作用受到了充分的重视．

1 APP剪切产物———βA及其在AD中的作用

构成SP及CAA的主要成分是由APP剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，因其呈β片层结构（β-pleated sheet），故文献中将其称为Aβ、βA或βA4．βA由39～42／43个氨基酸残基组成，体外人工合成的βA可以自发聚集成为呈淀粉样结构的纤维．免疫组织化学实验证明，在SP（及NFT）中尚存在有其他蛋白质成分，如α1抗糜蛋白酶（α1-antichymotrypsin）、载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）E、载脂蛋白J（ApoJ）等．这些蛋白质成分可以促进βA的聚集过程，故被称之为陪伴蛋白（chaperone protein）．

虽然目前对于βA聚集物在AD中的作用尚未取得一致意见，有些实验确实观察到其对神经元细胞具有直接或间接的毒性作用．这种毒性作用可能由：a氧化作用所致〔1〕．此氧化作用可能由高级糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）所介导〔2〕．bβA能够在脂质双层中形成独特的Ca2＋通道．这种通道可以影响或消除膜两侧的离子梯度进而影响神经元的功能〔3〕．cβA尚能够诱导培养的神经元细胞发生凋亡．组织学检测也发现AD的脑组织具有细胞凋亡 的某些形态学特征，如染色质固缩、核碎裂等．并且，上述凋亡现象与bcl-2基因的表达异常相关．然而Yamatsuji等〔4〕却发现高达50μmol／L的βA（1～40或42）并不能引起COS-NK1细胞发生凋亡，而由于APP发生London突变（APP695：V642-I／F／G）所致的功能异常则可能是引起凋亡原因．故而Yamatsuji〔4〕及Ikezu等〔5〕认为异常的APP-G0信号传递作用可能是致发AD的原因，而由βA聚集形成的淀粉样斑块则不过作为附属产物，仅为AD的表现之一而已．后一组研究者随后的研究进一步证实突变的APP695（V642-I／F／G）可以通过与G0（V642-F）羧基端耦联而对cAMP反应元件（cAMP response element，CRE）具有负性调控作用．

在形成SP的βA中，含42～43个氨基酸残基者比含40个氨基酸残基的βA更易形成淀粉样纤维，因此某些APP的突变体（如London突变体）由于能够释放出更多的较长的βA〔6〕，而导致其携带个体发生早发性家族性AD（EOAD）．这些较长的βA片段可能首先聚集而后在其基础上较短的βA片段进一步沉积而形成SP．因此，另外一些APP突变体则可能是通过增加含40个氨基酸残基的βA的生成量而致发EOAD的〔7〕．

除了上述APP自身基因外，某些基因的突变也可影响其剪切过程及βA的生成．早衰蛋白（或早衰素，pre senilin，PS）1及PS2均为跨膜蛋白，其基因分别定位于14q243及1号染色体上，结构高度同源（67％）．同APP一样，PS在人体的多种组织也有广泛的表达，但其功能亦尚未确定．在已知的EOAD家族中，70％以上的病例含有PS1及PS2的突变．目前已检出的PS1及PS2的误义突变分别有40余种和2种之多．虽然PS（PS1）的这些突变发生在遍布PS的各区域中，但目前为止尚未发现其对PS自身的剪切具有广泛的影响．由于PS的突变，其携带者βA42的生成量增加，从而导致其携带者在较早的年龄（40～50岁）即发生AD，这在转染细胞及转基因鼠中也均已得到证实〔8〕．究其原因，可能在于：PS在APP的正确折叠和细胞中的分拣（sorting）、定位中起着重要作用〔9〕，其结构或功能的缺陷影响了APP的转运和酶切加工，从而导致βA42的生成增加；或者，PS作为一种可能的离子通道（Ca2＋）其突变导致通道的开放异常〔10〕，从而导致细胞的功能异常，甚至凋亡．

2 APP及其功能

如前所述βA是由其前体蛋白APP剪切生成的，APP为一跨膜糖蛋白，结构类似于细胞表面受体．APP基因定位于21q212，与遗传学连锁分析定位的EOAD基因位点相重叠．APP基因至少由18个外显子组成，其转录产物的剪接方式不同可以生成若干种APP的亚型．其中最主要的三种为APP695，APP751，APP770（数字表示氨基酸残基数目）．以上三种亚型中均包含了βA多肽的部分．三者的差别在于后两者分别包含了Kanitz蛋白酶抑制物序列（Kanitz protease inhibitor，KPI，exon7）和KPI及MRCox-2抗原序列（exon8）．APP作为一种管家基因（housekeeping gene）在多种组织中均有所表达，但不同组织的APP亚型有所不同，如脑组织中主要为APP695，并且有实验证明在AD患者的脑组织中有APP亚型分布失调的现象．

综合目前资料，APP可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性、抑制丝氨酸蛋白酶活性及参与中枢神经系统免疫反应等功能．APP可能以位于氨基端的96～110位氨基酸残基的肝素结合区与细胞外基质中的硫酸类肝素蛋白多糖（hepran sul-phate proteoglycans），层粘连蛋白（laminin，LN）及胶原Ⅳ等相结合而具有参入细胞粘附的功能．在培养细胞中APPs（soluble aPP）具有保护神经元免受βA毒性和促进细胞存活、生长以及刺激神经元轴突长成的作用．严重的脑外伤可致APP表达增加，提示APP可能在脑组织损伤后的修复中发挥一定的作用．但是令人费解的是脑外伤同时又是AD的危险因素之一，因此APP表达增高在神经组织修复中的意义有待于进一步研究．存在于血小板α颗粒中的APP在血小板被激活时可以释放出APPs，后者是否参入组织修复目前亦尚属未知．另外，APPs中包含的丝氨酸蛋白酶抑制物（KPI）（或NexinⅡ蛋白酶）序列具有抑制血小板凝血因子Ⅺa及激肽释放酶（Kallikrein）活性的作用，APPs由此可能参入凝血进程的调节．APP（APPs）另一重要的功能是其可以调节神经元细胞内的Ca2＋浓度，从而影响神经元对谷氨酸（GLU）的应答过程〔11〕．GLU是一种对发育过程中突触发生及成人的学习记忆过程起重要作用的兴奋性神经递质．AD患者早期出现的思维及记忆功能障碍是否与APP未能有效抑制βA形成的Ca2＋通道的作用相关目前尚无说明．

3 APP的加工及代谢

APP主要通过两种途径进行加工修饰：一为分泌途径，另一为胞内体-溶酶体途径．APP的初级翻译产物经硫酸化、磷酸化及糖基化等加工修饰后成为成熟的APP分子．分泌方式的剪切发生在相当于βA的16～17位氨基酸残基之间，由假定的α分泌酶（secretase）催化裂解成为由膜外部分构成的分泌片段（APPs）和仍与膜相连的分子质量为10ku的羧基端片段（P10）．因两片段均不含完整的βA，故该方式不会导致SP的形成．另外一种不同于α分泌酶的β分泌酶则可在毗邻βA氨基端的位置切断APP，生成一截短的APPs和一包含βA的分子质量约为11ku的羧基端片段（P11），后者又可被γ分泌酶在βA的羧基端降解释放出βA．一些引起EOAD的APP突变，如London突变（APP695：V642-I／F／G），Swedish突变（APP695：L595-N，M596-L）等，因其发生在邻近βA处分泌酶的作用位点上，致使生成βA片段延长或生成量增加而引发EOAD．如在α分泌酶的作用位点处引入双突变可使APP的分泌下降．以该突变的APP基因制备的转基因鼠在皮质、海马等区出现神经细胞坏死等病变，实验动物出现随转移的APP基因表达增高而加重的多种精神症状〔12〕．在正常培养细胞的培养液及无智力障碍者的脑脊液中均有βA的存在不仅改变了即往认为βA只来自APP异常剪切的概念，而且也支持上述β，γ分泌酶剪切活性的存在．这些“正常”的βA氨基端及羧基端的氨基酸构成都有显著的异质性，这或许是不同分泌酶作用的序列特异性不同或者是一类酶作用的结果〔13，14〕．近年来对上述各种（类）分泌酶进行了众多的研究并获得一些成果，如β分泌酶的序列特异性较高，仅作用于锚定于质膜上的底物；γ分泌酶的序列特异性则较低等等〔15〕．以上发现或许能够说明为何βA的羧基端更具异质性．此外，也发现了一些具有上述活性的酶，如明胶酶（geltinase）A就具有β分泌酶的活性〔16〕．但目前为止这些分泌酶的细胞定位及作用方式尚不清楚．

由于细胞表面标记的APP可被细胞摄取，并且在胞内体-溶酶体中有完整的APP及P10等更大的羧基端片段的存在，因而有理由认为APP及其与膜相连的羧基端剪切产物可被内化摄取并进一步降解．由于亮抑酶肽等溶酶体酶抑制剂可以使包含βA的一系列羧基端片段生成量增加，故此这一系列的羧基端片段可能是在溶酶体中剪切形成的．这些羧基端片段可能被溶酶体中的其他酶，如组织蛋白酶（cathepsin）S等，进一步降解而释放出βA〔17〕．由于删除胞质内段的APP分子仍可产生APPs及βA，部分APP分子也可能直接由反式Golgi网定向于胞内体-溶酶体而进行加工剪切．布雷菲得菌素（brefeldin）A可完全抑制βA的产生也表明APP在Golgi体中转送为产生βA所必需．但究其何种机制调节APP分子的分拣和细胞内的定位并进而影响βA的生成目前未见报道．

关于影响或调节βA生成的机制目前知之甚少，跨膜信号传递可以影响APP的不同剪切方式．如蛋白激酶A（PKA）〔18〕、蛋白激酶C（PKC）〔19〕激活时可以使APPs的释放增加，βA的生成减少．但由于APP本身并无磷酸化状态的改变（PKC），该过程可能是通过激活另一种蛋白（可能是α分泌酶）而发挥作用．上述跨膜信号可由神经递质、生长因子及细胞因子与相应的受体结合后介导．如乙酰胆碱及5-羟色胺（serotonin）在与相应的受体（分别为muscarinic receptors M1 and M3及5-HT2aand5-HT2c〔20〕）结合后即表现出上述效应．但该方面的详细机制尚有待于进一步阐明．

总之，随着对APP生理功能的了解及代谢加工机制的研究，APP及βA在AD中的作用将日渐明了，从而可能找到一些治疗和预防措施以阻断或减缓AD进程．