片剂制备过程中会出现的那些问题怎么解决

　(一)裂片：片剂发生裂开的现象叫做裂片(常发生顶裂或腰裂)

　　产生原因：片剂的弹性复原率(与物料性质有关)及压力分布不均匀是主要原因。另外，粘合剂不当或用量不足、细粉过多、颗粒过干、加压过快均会造成裂片。

　　解决方法：换用塑性大的辅料，适度干燥，选择合适粘合剂与用量，减少细粉等。

　　(二)松片：指片剂的硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。

　　产生原因：与压力及粘合剂的用量等诸多因素有关。

　　解决方法：调整压力和适当增加粘合剂。

　　(三)粘冲：指片剂表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象。

　　产生原因：颗粒不够干燥或物料易于吸潮、润滑剂选择不当或用量不足，以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等。

　　解决方法：应根据实际情况而定。

　　(四)片重差异超限：片剂的重量超出药典规定的重量差异允许的范围。

　　产生原因：①颗粒的流动性不好;②细粉过多或颗粒不均匀;③加料斗内物料时多时少;④冲头与模孔吻合不好。

　　解决方法：改善物料流动性等。

　　(五)崩解迟缓：指片剂不能在药典规定的时限内完全崩解或溶解

　　1崩解机理

　　(1)片剂中可溶性成分多，因溶蚀而崩解;

　　(2)“固体桥”溶解，结合力消失;

　　(3)泡腾剂产气作用;

　　(4)吸水膨胀(多数片剂)。

　　(5)润湿热

　　2影响崩解的因素

　　毛细管理论公式：L2 = Rγcosθ/2ηt

　　式中L：液体渗入毛细管的距离;R：毛细管半径;γ：液体的表面张力;θ:液体与毛细管的接触角;η：液体的黏度，t：时间。由公式可知，影响介质渗入的主要参数有：毛细管数量(孔隙率)、毛细管半径、液体表面张力与接触角。对四参数产生影响的主要因素是以下几方面

　　(1)原辅料的可压性：原辅料的可压性好，片剂的崩解性能差，适量加入淀粉可增大片剂的空隙率，增加吸水性，有利于片剂的崩解;

　　(2)颗粒的硬度：颗粒的硬度小影响片剂的孔隙率，近而影响片剂的崩解;

　　(3)压片力：压力大，片剂的孔隙率及孔隙径小，片剂崩解速度慢;

　　(4)表面活性剂：加入表面活性剂，改变物料的疏水性，增加润湿性，有利于片剂的崩解;

　　(5)润滑剂：使用疏水性强的润滑剂，水分不易进入片剂，不利于片剂的崩解，硬脂酸镁;

　　(6)粘合剂与崩解剂：粘合力越大，崩解时间越长，黏合剂粘合力大小顺序：明胶>阿拉伯胶>糖浆>淀粉浆。

　　(7)崩解剂：见崩解剂部分。

　　(8)贮存条件：贮存环境的温度与湿度影响片剂的崩解。

　　(六)溶出超限：片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。

　　溶出理论：溶出服从Noyes-Whitney方程：dc/dt=kSCs

　　dc/dt为溶出速度;k为溶出速度常数;s为溶出质点暴露于介质的表面积;cs为药物的溶解度。

　　由公式说明，产生溶出超限的原因是：崩解迟缓;药物难溶。

　　解决方法：

　　(1)物微粉化：s值增大;

　　(2)制备研磨混合物：疏水性药物与水溶性或亲水性材料研磨混合，改变药物的润湿性;

　　(3)制成固体分散体：改变药物的粉散状态，s值增大，有利于药物的溶出;

　　(4)吸附于载体后压片：药物以分子态形式被吸附在载体表面，有利于溶出。

　　(七)片剂含量不均匀

　　所有造成片重差异过大的因素，均可造成片剂中药物含量不均匀，此外小剂量片药物含量不均匀的主要原因是：

　　1混合不均匀

　　(1)主药与辅料量的配比悬殊：

　　(2)主药与辅料粒子大小相差悬殊：

　　(3)粒子的表面粗糙不易混匀：

　　(4)由于颗粒大小不等而对药液的吸收量不同。

　　2可溶性成分在干燥过程中的迁移

呵呵，刚刚学了片剂的制备工艺。

其实对湿热不稳定，主要在制粒压片时有影响，应用干法制粒，必须进行包衣。

在处方方面，在制软材的时候应该加入合适的稳定剂，辅料吸湿性应较弱，选用适宜的黏合剂。

化药物稳定性研究技术指导原则 H G P H 陆 -依 指导原则编号： 化药物稳定性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○四三月十九ഊ目 录 、概述 二、稳定性研究设计考虑要素 （）品批规模 （二）包装及放置条件 （三）考察间点 （四）考察项目 （五）显著变化 （六）析 三、稳定性研究试验 （）影响素试验 依依 高温试验 依贰 高湿试验 依三 光照试验 （二）加速试验 （三）期试验 （四）药品市稳定性研究 四、稳定性研究结评价 （）贮存条件确定 （二）包装材料/容器确定 （三）效期确定 五、名词解释 六、参考文献 七、起草说明 八、著者 - 依 -ഊ九、附录 （）际气候带 （二）半通透性容器些考虑 （三）稳定性研究报告般内容 - 贰 -ഊ、概述 药品稳定性指原料药及制剂保持其物理、化、物 微物性质通原料药制剂同条件（温度、湿度、 光线等）稳定性研究掌握药品质量随间变化规律药品 产、包装、贮存条件效期确定提供依据确保临床用药 安全性临床疗效 稳定性研究药品质量控制研究主要内容与药品质量 研究质量标准建立紧密相关稳定性研究具阶段性特点贯穿 药品研究与发全程般始于药品临床前研究药品临床 研究期间市应继续进行稳定性研究 本文般性原则具体试验设计评价应遵循具体问题具 体析原则 二、稳定性研究设计考虑要素 稳定性研究设计应根据同研究目结合原料药理化 性质、剂型特点具体处及工艺条件进行 （）品批规模 般影响素试验采用批品进行加速试验期试 验采用三批品进行 稳定性研究应采用定规模产品能够代表规模产 条件产品质量原料药合工艺路线、、步骤应与产规 模致；药物制剂处、制备工艺应与产规模致 稳定性研究原料药供试品量应满足其制剂稳定性试验所 要求用量口服固体制剂片剂、胶囊应依0000 制剂单位左右 体积包装制剂（静脉输液等）每批试规模数量至少应各 - 三 -ഊ项试验所需总量依0 倍特殊品种、特殊剂型所需数量视具体情 况定 （二）包装及放置条件 稳定性试验要求定温度、湿度、光照条件进行些 放置条件设置应充考虑药品贮存、运输及使用程能遇 环境素 原料药加速试验期试验所用包装应采用模拟包装所 用材料封装条件应与包装致药物制剂应影响素试验结 基础选择合适包装加速试验期试验包装应与拟市 包装致 稳定性研究所用设备应能较各项试验条件要求环 境参数进行控制监测 （三）考察间点 由于稳定性研究目考察药品质量随间变化规律 研究般需要设置间点考察品质量变化 考察间点应基于药品理化性质认识、稳定性趋势评价 要求设置期试验总体考察间应涵盖所预期效期 间取点设置要考虑药品稳定性特点剂型特点某些环境 素敏药品应适增加考察间点 （四）考察项目 稳定性研究考察项目应选择药品保存期间易于变化并 能影响药品质量、安全性效性项目便客观、全面 反映药品稳定性根据药品特点质量控制要求尽量选取能灵 敏反映药品稳定性指标 般考察项目物理、化、物微物等几 - 四 -ഊ面具体品种考察项目设置应结合药品特性进行 （五）显著变化 稳定性研究品发显著变化则试验应止般说 原料药显著变化应包括： 依 、性状颜色、熔点、溶解度、比旋度超标准规定及晶 型、水等变化超标准规定 贰 、含量测定超标准规定 三 、关物质降解产物、异构体变化等超标准规定 四 、结晶水发变化 般说药物制剂显著变化包括： 依 、含量测定发5%变化；或者能达物或者免疫 检测程效价指标 贰 、药品任何降解产物超标准规定 三 、性状、物理性质及特殊制剂功能性试验（颜色、相 离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超标准规定 四 、pH 值超标准规定； 5 、制剂溶度或释放度超标准规定 （六）析 评价指标所采用析应经充验证能满足研究 要求具定专属性、准确性、灵敏度、重现性等 三、稳定性研究试验 根据研究目条件同稳定性研究内容影响素 试验、加速试验、期试验等 （）影响素试验 - 5 -ഊ影响素试验剧烈条件进行目解影响稳定性 素及能降解途径降解产物制剂工艺筛选、包装材料 容器选择、贮存条件确定等提供依据同加速试验期试 验应采用温度湿度等条件提供依据析选择提供 依据 影响素试验般包括高温、高湿、光照试验般原料药 供试品置适宜容器（称量瓶或培养皿）摊≤5mm 厚薄层 疏松原料药摊≤依0mm 厚薄层进行试验于制剂产品般采 用除内包装制剂单位散单层置适宜条件进行 试验结明确应加试两批号品 于某些制剂软膏、注射液应提供低温条件试验数 据（注射剂冻融试验）确保低温条件稳定性于需 要溶解或者稀释使用药品注射用粉针剂、溶液片剂等应 考察临床使用条件稳定性 依依 高温试验 供试品置密封洁净容器陆0 ℃条件放置依0 于第5 第依0 取检测关指标供试品发显著变化（制剂含 量降5%）则四0 ℃同进行试验陆0 ℃显著变化则 必进行四0 ℃试验 依贰 高湿试验 供试品置恒湿密闭容器于贰5 ℃、RH90％±5％条件放置 依0 第5 第依0 取检测检测项目应包括吸湿增重项 若吸湿增重5%则应贰5 ℃、RH漆5 ±5％同进行试验；若吸 湿增重5%且其考察项目符合要求则再进行项试验 恒湿条件通密闭容器部放置饱盐溶液实现根 - 陆 -ഊ据同湿度要求选择NaCl 饱溶液（依55-陆0 ℃RH漆5％±依％） 或KNO三 饱溶液（贰5 ℃RH9贰5％） 依三 光照试验 供试品置装光灯光照箱或其适宜光照容器内于照 度四500Lx ±500Lx 条件放置依0 第5 第依0 取检测 影响素稳定性研究般要求根据药品性质必要 设计试验探讨pH 值、氧、冷冻等其素药品稳定性 影响 （二）加速试验 加速试验超条件进行目通加快市售包装 药品化或物理变化速度考察药品稳定性药品运输、保存 程能遇短暂超条件稳定性进行模拟考察并初 步预测品规定贮存条件间内稳定性 加速试验般取拟市包装三批品进行建议比期试 验放置温度至少高依5 ℃条件进行般选择四0 ℃±贰 ℃、RH漆5 ％±5％条件进行陆 月试验试验期间第0 、依 、贰 、三 、陆 月末取检测考察指标陆 月内供试品经检测符合质量标准 要求或发显著变化则应间条件三0 ℃±贰 ℃、RH陆5％±5％同 进行陆 月试验 采用透性包装含水性介质制剂溶液剂、混 悬剂、乳剂、注射液等稳定性研究要求相湿度采用半 通透性容器包装药物制剂层共挤PVC 软袋装注射液、塑料 瓶装滴眼液、滴鼻液等加速试验应四0 ℃±贰 ℃、RH贰0％±5％ 条件进行 乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾 - 漆 -ഊ剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用三0 ℃±贰 ℃、RH陆5％±5％ 条件进行试验 温度敏药物（需冰箱四-吧 ℃冷藏保存）加速试验 贰5 ℃±贰 ℃、RH陆0％±5％条件同进行需要冷冻保存药品 进行加速试验 （三）期试验 期试验市药品规定贮存条件进行目考察药 品运输、保存、使用程稳定性能更直接反映药品稳定性 特征确定效期贮存条件终依据 取三批品贰5 ℃±贰 ℃、RH陆0％±依0％条件进行试验取 间点第般每三 月末第二每陆 月末 每末温度敏药物期试验陆 ℃±贰 ℃条件进行 试验取间同 （四）药品市稳定性研究 药品注册阶段进行稳定性研究般并能够完全代表实 际产产品稳定性具定局限性采用实际条件产产 品进行稳定性考察结确定市药品稳定性终依据 药品获准产市应采用实际产规模药品继续进行 期试验必要应进行加速试验影响素试验根据继续进行 稳定性研究结包装、贮存条件效期进行进步确认 药品获市批准能各种原申请制备工艺、 处组、规格、包装材料等进行变更般应进行相应稳定性研 究考察变更药品稳定性趋势并与变更前稳定性研究资料 进行比评价变更合理性 - 吧 -ഊ四、稳定性研究结评价 药品稳定性评价稳定性研究各项试验影响素 试验、加速试验、期试验药品稳定性信息进行系统析 结判断 （）贮存条件确定 新药注册申请应综合影响素试验、加速试验期试验结 同结合药品流通程能遇情况进行综合析选定 贮存条件应按照规范术语描述 （二）包装材料/容器确定 般先根据影响素试验结初步确定包装材料容器结 合加速试验期试验稳定性研究结进步验证采用包装 材料容器合理性 （三）效期确定 药品效期应综合加速试验期试验结进行适 统计析终效期确定般期试验结确定 由于试验数据散性般应按95%信限进行统计析 合理效期三批统计析结差别较则取其平均值 效期差别较则取其短效期若数据表明测定结变化 表明药品稳定则做统计析 - 9 -ഊ五、名词解释 效期：系指段间内市售包装药品规定储存条件 放置药品质量仍符合注册质量标准 批：指按相同产工艺产程产定数量 原料药或制剂其药品质量具均性 市包装：市销售药品内包装其层包装总称 七、起草说明 （）背景资料 稳定性研究药品质量控性研究主要内容药品 研究与发、注册管理占重要位近美、欧洲等 家区及ICH 等际组织先颁布药品稳定性研究系列指 导性文件并态更新我曾于依99三 颁布相关指导原则并 贰000 版药典附录收载关指导原则顺应我药品研究水平 断发展要求加入WTO 药品监督管理技术要求面与际接 轨形势药品稳定性研究技术指导原则进行重新起草 本指导原则适用范围化药品原料药及其制剂本文涉 及各种稳定性研究试验条件、及评价等内容药物稳定性 研究部般性要求能包括所情况注册申请单位 合理依据前提根据药品特性设计试验 由于药品研究系统性本指导原则与质量标准建立规范化构 、杂质研究等其指导原则间存着内科联系应用 - 依依 -ഊ应互相参照统理解 （二）本指导原则内容设置考虑 首先阐明稳定性研究目意义试验设计角度 析研究需要关注主要问题接叙述各项试验内容具体要 求讨论稳定性研究所数据评价其补充申请 关稳定性数据般思路要求进行阐述 依 、概述部：介绍稳定性研究目基本研究内容析稳 定性研究特点通研究目较系统阐述引导研究者根 本研究目入手根据药品特性科设计试验 贰 、稳定性研究设计：围绕着稳定性研究几主要面 阐述品规模、取间、检测项目等般性要求其品规模 合理要求各面尚存同意见重庆议反映主要问题 执行操作性讨论提阶段要求思路考虑问题涉 及面较广待进步讨论协调目前文仍与药典致 三 、研究试验内容：影响素试验、加速试验期试验 涉及具体试验要求进行阐述考虑熟性适用性主要依据 药典制定增加药品市稳定性研究 四 、研究结评价：围绕研究目确定包装材料、贮存 条件制定效期展仍强调效期终确定期试验结 依据前提新药已家标准药品效期确定认知 基础程度同基础进行适区 5 、关于补充申请：补充申请涉及需要申报稳定性研究资 料些内容提般性资料要求由于补充申请种类 更内容要求待进步讨论修订 陆 、关于附录：附录现阶段稳定性研究几问题进 - 依贰 -ഊ行阐述考虑仍处于探讨阶段且内容较较新展叙述需要 较篇幅宜放文故采取附录式加阐述 （三）需要说明关问题 本文起草修订程我现指导原则基础美 FDA 欧盟EMEA 及ICH 关指导原则进行研究课题研究组 于贰00三 依0 月重庆召议与代表品规模等现存主要 问题进行讨论提稳定性研究存阶段性注册应相 应体现观点经商本文关要求与药典保持致 维持现技术要求致性延续性 于补充申请稳定性要求FDA 指导原则较详细阐 述本文起草阶段曾考虑增加该部内容并进行初步讨论 考虑我现阶段研发水平暂未订入指导原则 八、著者 药物稳定性研究技术指导原则课题研究组 九、附录 （）际气候带 稳定性期试验所采用般条件根据际气候带制定 际气候带全球I 、II 、III 、IV 四气候带具体条件见表： 计算数据 推算数据 气候带 温度 ① MKT ② 湿度 温度 湿度 I 温带 贰00 贰00 四贰 贰依 四5 II 海气候亚热带 贰依陆 贰贰0 5贰 贰5 陆0 III 干热带 贰陆四 贰漆9 三5 三0 贰5 IV 湿热带 贰陆漆 贰漆四 漆陆 三0 漆0 ①记录温度；②平均热力温度 - 依三 -ഊ温带主要英、北欧、加拿、俄罗斯；亚热带美、本、 西欧（葡萄牙-希腊）；干热带伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾 四种气候带于药品质量保证言条件苛刻 第四种气候带即高温高湿环境总体说属于亚热带推 荐期试验采用温度湿度条件：贰5 ℃±贰 ℃陆0%RH ±依0%RH与ICH 所采用条件基本致 （二）半通透性容器些考虑 于包装半通透性容器包装内水溶剂药物制剂产品 除其规指标进行考察外应该其能发水损失进行 评价类药品应能耐受低湿度环境其加速试验应较低相湿 度进行推荐试验条件： 加速：四0 ℃±贰 ℃/贰0%RH ±5% 等：三0 ℃±贰 ℃/四0%RH ±5% 期：贰5 ℃±贰 ℃/四0%RH ±依0% 期试验贰5 ℃±贰 ℃/四0%RH ±依0%条件进行并且加速 试验陆 月发除水减失外显著变化应进行等条件 附加试验 于包装半通透性容器包装内药物产品经贰5 ℃/四0%RH 条件平衡放置三 月与其初始值发5%水减失认 显著变化 （三）稳定性研究报告般内容 注册申请资料研究数据完整、靠资料整理规范、清晰 于保证研究质量帮助般稳定性研究部申报资料应 包括内容： - 依四 -ഊ依 、供试药品品名、规格、剂型、批号、产者、原料药 源、产期试验始间并应明确给稳定性考察各批 药品批产量 贰 、各稳定性试验条件温度、光照强度、相湿度、容器 放/封闭、直立/颠倒放置、容器干燥剂使用等应明确包装 /密封系统性状包材类型、形状颜色等 三 、稳定性研究各质量检测指标限度要求 四 、研究起始试验间各取点获实际析数据 般应表格式提交 5 、检测结应实申报数据宜采用符合要求等表述 检测结应该用每制剂单位含效量μgmgg 等 并给其与始间检测检测结百比某间 点进行检测应提供所检测结及其差 陆 、应试验结进行析并初步结

　(5)其他制粒方法

　1)干法制粒：

　2)喷雾制粒：

　(6)压片机：

　2干法制片

　①结晶压片法：流动、可压性好的结晶药物，适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂。

　②干法制粒压片掌：药物对湿、对热较敏感，可压性及流动性差，应用制粒的办法加以改善，可用干法制粒的方式压片。常先压成大型片子，再破碎成小颗粒后压片。

　③粉末直接压片：粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶(优良的助流剂)等。

　七、影响片剂成型的主要因素有：掌

　与原辅料性质、用量、颗粒水分、压片压力有关。

　1药物的可压性：物料的弹性复原率大则可压性不好(易裂片)。

　2药物的熔点及结晶形态：药物的熔点低(固体桥多)，片剂的硬度大;立方晶和树枝状晶易于成型，而鳞片状或针状结晶不能直接压片(影响流动性和可压性)。

　3粘合剂和润滑剂：粘合剂用量越大片剂越容易成型(可影响硬度、崩解、溶出)。

　4水分：水分过多会造成粘冲现象，一般控制在3%。

　5压力：加大压力和延长加压时间可有利于片剂成型(可影响崩解)。

　八、片剂制备中可能发生的问题及原因分析掌

　三原因：可从辅料、颗粒、设备三方面的原因分析

　1裂片和顶裂

　片剂发生裂开的现象叫做裂片，颗粒中细粉太多、颗粒过干、粘合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。

　由此可见，解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料，从整体上降低物料的弹性复原率。其次依据问题采用相应方法解决。

　2松片

　片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。

　3粘冲

　造成粘冲或粘模的主要原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况，查找原因予以解决。

　4片重差异超限

　5崩解迟缓

　影响崩解的因素

　①原辅料的可压性：可压性强片剂的孔隙率较小，透入水量少，崩解较慢。

　②颗粒硬度：硬度小易受压碎片剂孔隙率和孔隙径R均小，透入水量少，崩解较慢。

　③压片力：压力愈大片剂孔隙率及孔隙径R较小，透入水量和距离L均小，崩解较慢。

　④表面活性剂：当接触角θ大于90度时，cosθ为负值，水分不能透人到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，难以崩解。加入表面活性剂，改善其润湿性，降低其接触角θ，使cosθ值增大加快片剂的崩解。但易被水湿润的药(θ较小)，加入表面活性剂，降低了液体的表面张力r，不利于水分的透入，因此，不是任何片剂加人表面活性剂都能加速其崩解。

　⑤润滑剂：疏水性滑润剂使接触角θ增大，水分难以透入，造成崩解迟缓。

　⑥粘合剂：粘合力大，崩解时间越长。粘度强弱顺序：动物胶(如明胶)>树胶(如阿拉伯胶)>糖浆>淀粉浆。

　⑦崩解剂：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)的崩解效果较好。

　⑧片剂贮存条件：贮存环境的温度、湿度影响，即片剂缓缓的吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。

　6溶出超限

　对于片剂和多数固体剂型来说，Noyes—Whitney方程说明了药物溶出的规律：

　dC/dt=kSCs

　dC/dt为溶出速度;k为溶出速度常数;s为溶出质点暴露于介质的表面积;Cs为药溶解度。此式表明，药物从固体剂型中的溶出速度与K、S、Cs成正比。

　2改善固体药剂中药物溶出速度的方法

　1)制成药物的微粉药物微粉化处理，增加表面积S。

　2)制备研磨混合物药物与水溶性辅料共同研磨，防止药物细小粒子的聚集。

　3)制成固体分散体选用水溶性的高分子载体，使药物以分子、离子形式分散在其中。

　4)制成吸附于“载体”的混合物将难溶性药物先溶于能与水混溶的无毒溶剂中，再用多孔性载体将其吸附，药物以分子状态存在于载体中。

　7片剂含量不均匀

　小剂量的药，混合不均匀和可溶性成份的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。

　九、包衣的目的和种类掌

　目的：① 控制药物在胃肠道的释放部位;② 控制药物在胃肠道中的释放速度;③ 掩盖苦味或不良气味;④ 防潮、避光、隔离空气以增加药物的稳定性;⑤ 防止药物的配伍变化;⑥改善片剂的外观。

　包衣的种类有二：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为胃溶型和肠溶型两种。

　包衣的方法：

　滚移包衣法：可用于包糖衣或薄膜衣。

　悬浮包衣法：(流化包衣法或沸腾包衣法)适用包薄膜衣。

　压制包衣法：用压片机实施压制包衣，适用于包各类衣，尤其是药物衣(多层片)。

　十、包衣的材料与工序

　1糖衣目的和材料掌

　①包隔离层：防水分入片芯。包衣材料：10%玉米朊和15%～20%虫胶及10%邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)的乙醇溶液，10%～15%明胶浆或30%～35%阿拉伯胶浆。

　②包粉衣层：消除棱角，用交替加糖浆和滑石粉的方法，包一层较厚的粉衣层。

　③包糖衣层：表面光滑平整、细腻坚实。加入稀的糖浆。

　④包有色糖衣层：美观、识别，与包糖衣层的工序同，区别糖浆中加食用色素。

　⑤打光：增加光泽和表面的疏水性。一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡。

　2薄膜衣的材料掌

　(1)胃溶型即在胃中能溶解的高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣，包括：①羟丙基甲基纤维素(HPMC);②羟丙基纤维素(HPC);③丙烯酸树脂VI号;④聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

　(2)肠溶型是指在胃中不溶、肠液才溶解的高分子薄膜衣材料，包括：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物、丙烯酸树脂I、Ⅱ、Ⅲ号(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物)。

　(3)水不溶型是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料，包括①乙基纤维素②醋酸纤维素。

　(4)其它辅助性的物料，如增塑剂有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，遮光剂二氧化钛;食用色素有苋莱红、胭脂红、柠檬黄及靛蓝等。

　十、片剂的质量检查熟

　(一)片剂的质量检查项目：外观性状、片重差异、硬度和脆碎度、崩解度(压制片崩解时限为15min，浸膏片、糖衣片、薄膜衣片为60min)、溶出度或释放度、含量均匀度。

　1外观性状：完整光洁，色泽均匀，无异物，无杂斑，有效期内保持不变。

　2片重差异：取20片称重，将每片片重与平均片重比较，超出差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片应在包衣前查片芯的重量差异，包衣后不再检测。查均匀度的片剂，不必查片重。

　3硬度和脆碎度：应用孟山都硬度计法和罗许脆碎仪法。

　4崩解度(崩解时限)：吊篮法检查。其中压制片(素片)为15min。包衣片(浸膏片、糖衣片、薄膜衣片)为60min(素片的4倍)。而肠溶衣片在人工胃液中2小时内不得有裂缝、崩解或软化等，在人工肠液中1小时内需全部溶散或崩解并通过筛网。

　5溶出度或释放度：如口含片、咀嚼片(不查崩解度)。

　6含量均匀度：取10片分别测定每片的相对含量，按《中国药典》法检查判断是否合格。

　(二)片剂的包装与贮存

　要求：密闭防潮，使用方便;

　1 多剂量包装：玻璃瓶、塑料瓶2 单剂量包装：泡罩式(水泡眼) 窄条式

　(三)片剂的处方设计

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第一节 概述

　一、含义

　中药片剂系指药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异型片状的制剂。主要供内服，亦有外用。

　二、特点

　主要优点：

　①剂量准确，因病人按片服用，而片内药物均匀、含量差异小；

　②质量稳定，某些易氧化变质或潮解的药物，可借助包衣或包合作用加以保护；

　③生产机械化、自动化程度高、产量大、成本低，药剂卫生易达标；

　④服用、携带、贮藏等较方便；

　⑤品种丰富，能满足医疗、预防用药的不同需求。

　缺点在于：

　①制备或贮藏不当会影响片剂的崩解、吸收；

　②某些中药片剂易引湿受潮；含挥发性成分的片剂，久贮量其成分含量下降；

　③片剂中药物的溶出度和生物利用度较胶囊剂、散剂稍差；

　④儿童和昏迷病人不易吞服。

　三、片剂的分类

　（一）内服片 1普通制片；2包衣片；3咀嚼片；4分散片；5泡腾片；6多层片。

　（二）口腔片 1口含片；2舌下片。

　（三）外用片 1阴道片；2溶液片。

　四、中药片剂的类型

　1提纯片；2全粉末片；3全浸膏片；4半浸膏片。

　第二节 片剂的辅料

　制片时加用辅料的目地在于确保压片物料的流动性、润滑性、可压性及其成品的崩解性等。辅料选用不当或用量不适，不但可能影响制片过程，而且对片剂的质量、稳定性及其疗效的发挥有一定甚至重要影响。片剂辅料必须具有较高的物理和化学稳定性，不与主药及其他辅料起反应，不影响主药的释放、吸收和含量测定，对人体无害，且价廉易得。

　片剂的常用辅料按其用途分为稀释剂和吸收剂、湿润剂和粘合剂、崩解剂及润滑剂。

　一、稀释剂和吸收剂

　稀释剂和吸收剂统称为填充剂。前者适用于主药剂量小于01g，或含浸膏量多，或浸膏粘性太大而制片困难者。后者适用于原料药中含有较多挥发油、脂肪油或其他液体，而需制片者。常用有以下品种，有些兼有粘合和崩解作用。

　1淀粉及可压性淀粉。淀粉价廉易得，是片剂最常用的稀释剂、吸收剂和崩解剂。可压性淀粉又称预胶化淀粉，有良好的可压性、流动性和自身润滑性，制成的片剂硬度、崩解性均较好，尤适于粉末直接压片。

　2糊精。常与淀粉配合用作填充剂，兼有粘合作用。糊精粘性较大，用量较多时宜选用乙醇为润湿剂，以免颗粒过硬。应注意糊精对某些药物的含量测定有干扰，也不宜用作速溶片的填充剂。

　3糖粉。易溶于水，易吸潮结块。为劣帕嫉南∈图粒嬗薪梦逗驼澈献饔谩6嘤糜诳诤⒕捉榔跋宋灾幸┗蛑实厥杷傻囊┪镏破L欠鄢S氲矸邸⒑浜虾嫌谩L欠劬咭裕昧抗嗷崾怪屏！⒀蛊眩弥蛊劣捕仍黾樱凰嵝曰蚯考钚砸┪锬艽偈拐崽亲黾悠湟裕什灰伺湮槭褂谩/P>

　4乳糖。易溶于水，无引湿性；具良好的流动性、可压性；性质稳定，可与大多数药物配伍。乳糖是优良的填充剂，制成的片剂光洁、美观，硬度适宜，释放药物较快，较少影响主药的含量测定，久贮不延长片剂的崩解时限，尤其适用于引湿性药物。

　5甘露醇。为白色结晶性粉末，清凉味甜，易溶于水；无引湿性，是咀嚼片、口含片的主要稀释剂和矫味剂。山梨醇可压性好，亦可作为咀嚼片的填充剂和粘合剂。

　6硫酸钙二水物。为白色或微**粉末，不溶于水，无引湿性，性质稳定，可与大多数药物配伍。对油类有较强的吸收能力，并能降低药物的引湿性，常作为稀释剂和挥发油的吸收剂。硫酸钙半水物遇水易固化硬结，不宜选用。使用二水物以湿颗粒法制片时，湿粒干燥温度应控制在70℃以下，以免温度过高失去1个分子以上的结晶水后，遇水硬结。据报道，本品可干扰槲皮素的吸收。

　7磷酸氢钙。为白色细微粉末或晶体，呈微酸性，具良好的稳定性和流动性。磷酸钙与其性状相似，两者均为中药浸出物、油类及含油浸膏的良好吸收剂，并有减轻药物引湿性的作用。

　8其他。氧化镁、碳酸钙、碳酸镁均可作为吸收剂，尤适于含挥发油和脂肪油较多的中药制片。其用量应视药料中含油量而定，一般为10%左右。应注意酸性药物不适用，因它们碱性较强。

　二、润湿剂和粘合剂

　润湿剂和粘合剂在制片中具有使固体粉末粘结成型的作用。本身无粘性，但能润湿并诱发药粉粘性的液体，称为润湿剂。适用于具有一定粘性的药料制粒压片。本身具有粘性，能增加药粉间的粘合作用，以利于制粒和压片的辅料，称为粘合剂。适用于没有粘性或粘性不足的药料制粒压片。

　粘合剂有固体和液体型两类，一般液体型的粘合作用较大，固体型（也称“干燥粘合剂”）往往兼有稀释剂的作用。润湿剂和粘合剂的合理选用及其用量的恰当控制关系到片剂的成型，影响到有效成分的溶出及片剂的生物利用度。常用的润湿剂与粘合剂有以下品种。

　1水。一般多用蒸馏水或去离子水。易溶于水或易水解的药物则不适用。

　2乙醇。凡药物具有粘性，但遇水后粘性过强而不易制粒；或遇水受热易变质；或药物易溶于水难以制料；或干燥后颗粒过硬，影响片剂质量者，均宜采用不同浓度的乙醇作为润湿剂。中药浸膏粉、半浸膏粉等制粒常采用乙醇作润湿剂，用大量淀粉、糊精或糖粉作赋形剂者亦常用乙醇作润湿剂。

　3淀粉浆（糊）。为最常用的粘合剂。使用浓度一般为8%～15%，以10%最为常用。

　淀粉浆的制法有煮浆法和冲浆法二种。

　4糊精。主要作为干燥粘合剂，亦有配成10%糊精浆与10%淀粉浆合用。糊精浆粘性介于淀粉浆与糖浆之间，其主要使粉粒表面粘合，不很适用于纤维性大及弹性强的中药制片。

　5糖浆。为蔗糖的水溶液，其粘合力强，适用于纤维性强，适用于纤维性强、弹性大以及质地疏松的药物。使用浓度多为50%～70%，常与淀粉浆或胶浆混合使用。不宜用于酸、碱性较强的药物，以免产生转化糖而增加引湿性，不利制片。

　液状葡萄糖、饴糖、炼蜜都具有较强的粘性，适用的药物范围与糖浆类似，但均具一定引湿性，应控制用量。

　6胶浆类。具有强粘合性，多用于可压性差的松散性药物或作为硬度要求大的口含片的粘合剂。使用时应注意浓度和用量，若浓度过高、用量过大会影响片剂的崩解和药物的溶出。此类中的阿拉伯胶浆和明胶浆主要用于口含片及轻质或易失去结晶水的药物。另一多功能粘合剂聚乙烯吡咯烷酮（PVP）胶浆，其水溶液适用于咀嚼片；其干粉为直接压片的干燥粘合剂，能增加疏水性药物的亲水性，有利片剂崩解；其无水乙醇溶液可用于泡腾片的制粒；而5%～10%PVP水溶液是喷雾干燥制粒时的良好粘合剂。

　7微晶纤维素。可作粘合剂、崩解剂、助流剂和稀释剂。因具吸湿性，故不适用于包衣片及某些对水敏感的药物。

　8纤维素衍生物。羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素均可作粘合剂。都兼有崩解作用。

稳定性试验的基本要求是：

(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定

(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，

应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。宝元通药品稳定性试验箱

肽是一种高营养物质。其剂型的选择，对产品的品质、质量至关重要。九生堂的专家在对酶法肽的剂型研究中发现：若将酶法肽做成粉剂，用塑料袋密封，放一段时间后，袋内肽粉便结成块状，这是什么原因因肽粉吸湿性强，既使用塑料袋密封，但湿气仍能进入，湿气进入后使肽粉相互粘合结成硬块。专家们在研究中还发现，若将肽粉暴露在空气中，粉末很快就成了糨糊，由此可见，肽粉的吸湿性可算得上是所有固体食品之最。

　　专家们研究还发现，肽不论是水剂或干粉，敞开放久，都容易被细菌侵入，发生质变。这是由它的高营养性，吸湿性以及细菌侵入易繁殖性特点所决定的。

　　研究表明：肽不适合做成干粉、胶囊和片剂，它的最佳剂型是水剂，即口服液。专家们研究发现，将肽做成口服液的最佳剂量是10ml，此剂量可一次性喝完。若做成大瓶口服液，一次不能喝完，或一次不允许喝完，先喝一部分，瓶盖一打开，立即接触空气，细菌随之进入，容易使口服液变质。即使放在冰箱里，也难免污染，且不易携带和不方便服用。

　　多肽的吸收机制是不需消化,直接吸收,直接进入小肠被小肠吸收后，输送到人体循环。将肽做成口服液。不需要用水送服，在体内也不需化解、消化。而将肽做成粉剂、片剂、颗粒剂等固体剂型，人体服用时，还用水送服，进入人体后还需溶解、消化(因固体添加了淀粉)，是不可取的。这完全违背了肽不需消化直接吸收的吸收机制。

　　

答案：1干燥淀粉:是最常用的崩解剂。用量一般为干颗粒的5%~20%，用前100℃干燥使含水量低于8%。

2羧甲基淀粉钠(CMS-Na):具有良好的流动性和可压性;吸水后体积可膨胀200~300倍，是优良的崩解剂;亦可作为直接压片的干燥黏合剂;适用于可溶性和不溶性药物。

3低取代羟丙基纤维素(L-HPC):吸水性强，吸水膨胀度达500%~700%，崩解作用好。

4泡腾崩解剂:为碳酸氢钠与酒石酸或枸橼酸组成的崩解剂，遇水产生二氧化碳气体而使片剂崩解。本品可用于溶液片、外用避孕片等。

5表面活性剂:为崩解辅助剂，能增加药物的润湿性，促进水分向片内渗透，而加速疏水性或不溶性药物片剂崩解。润滑剂:压片前必须加入的能增加颗粒(或粉末)流动性，减少颗粒(或粉末)与冲模内摩擦力，具有润滑作用的物料称为润滑剂。润滑剂的作用:①助流性。用以降低颗粒间摩擦力，增加颗粒的流动性，保证片重恒定。②抗黏着性。减轻压片物料对冲模表面的黏附性，使片剂光洁。③润滑性。降低颗粒或片剂与冲模间摩擦力，易于出片，减少冲模磨损。

常用的润滑剂有:1硬脂酸镁:润滑性强，附着性好，抗黏着性亦好，但助流性差。适用于易吸湿的颗粒。

2滑石粉:助流性、抗黏着性良好，润滑性及附着性较差。

3聚乙二醇(PEG):为水溶性润滑剂，适用于溶液片或泡腾片，用量为1%~4%。

4月桂醇硫酸镁(钠):具有良好润滑作用，并可改善片剂的崩解和药物的溶出。

5微粉硅胶(白炭黑):具有强亲水性，有良好的流动性、可压性、附着性。为粉末直接压片优良的助流剂、润滑剂、抗黏附剂、吸收剂。用量为015%~3%。